Trimbow (beklometasondipropionat/ formoterolfumaratdihydrat/ glykopyrroniumbromid)

Trimbow är en inhalationsspray med tre aktiva substanser för behandling av KOL. Beklometasondipropionat (BEK) är en glukokortikoid (ICS), formoterolfumaratdihydrat (FF) en långverkande beta2-agonist (LABA) och glykopyrronium (GLY) en långverkande antikolinerg substans (LAMA). Alla tre grupperna av läkemedel ingår sedan tidigare i olika produkter för inhalation men Trimbow (tillsammans med Trelegy Ellipta, ett inhalationspulver som också godkänts under 2017) är den första produkten som kombinerar alla tre klasserna av läkemedel i samma inhalator.

Indikation, dosering

Underhållsbehandling hos vuxna patienter med måttlig till svår kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) som inte uppnår adekvat kontroll med en kombination av inhalationssteroid och långverkande beta2-agonist.

Rekommenderad dos är två inhalationer två gånger dagligen. För detaljer om särskilda patientgrupper och användningssätt, se produktinformation.

Användning av sprayinhalatorn kräver koordinering mellan sprayning och inandning. Vid svårigheter att koordinera (och för att minska exponeringen av beklometason i munhålan) kan Trimbow användas med andningsbehållare (spacer). Data finns för användning tillsammans med AeroChamber Plus.

Bakgrund

Trimbow är en inhalationsspray med tre aktiva substanser för behandling av KOL. Beklometasondipropionat (BEK) är en glukokortikoid (ICS), formoterolfumaratdihydrat (FF) en långverkande beta2-agonist (LABA) och glykopyrronium (GLY) en långverkande antikolinerg substans (LAMA). Alla tre grupperna av läkemedel ingår sedan tidigare i olika produkter för inhalation men Trimbow (tillsammans med Trelegy Ellipta, ett inhalationspulver som också godkänts under 2017) är den första produkten som kombinerar alla tre klasserna av läkemedel i samma inhalator.

LAMA och LABA används som bronkvidgande läkemedel vid KOL för att dämpa sjukdomssymtomen och tillsammans med ICS för att minska risken för exacerbationer. Många KOL-patienter bedöms vara i behov av bronkvidgande behandling och för vissa kan en kombination av LABA och LAMA med sina olika verkningsmekanismer ge bättre symtomlindring än bara den ena av dessa grupper. ICS används tillsammans med LABA eller tillsammans med LABA+LAMA som i Trimbow. FF finns sedan tidigare tillgängligt både som monokomponent och tillsammans med en ICS (den vanligaste kombinationen är budesonid +FF). FF + BEK finns sedan tidigare kombinerat i Innovair en produkt som ges med samma sorts inhalator i samma dos som motsvarande substanser i Trimbow. GLY finns sedan tidigare godkänt som enda substans (i pulverinhalator givet med annan dosering) och i kombination med en annan LABA (indakaterol).

Farmakokinetik

Då behandlingen är lokal och den dos som når systemkretsloppet är låg, förväntas få problem med läkemedelsinteraktioner och inga dosjusteringar krävs vid lever eller njursvikt. Försiktighet vid kraftigt nedsatt organfunktion är dock motiverat då substanserna tas upp via lungorna (eller i fallet formoterol även oralt då en del av substansen sväljs) och behöver elimineras ur kroppen. För detaljerad information om farmakokinetik och läkemedelsinteraktioner hänvisas till produktresumén.

Effekt

Studiedesign

Produktutvecklingen bygger på Innovair och syftar till att dokumentera tilläggseffekten av LAMA-komponenten glykopyrronium. I tidiga studier undersöktes flera olika doser av GLY (från 18-72 μg total daglig dos) och det bedömdes lämpligast att välja den mittersta dosen (36 μg per dygn).

Två pivotala Fas III-studier (TRILOGY och TRINITY) genomfördes. Studierna inkluderade patienter (nuvarande och tidigare rökare) som haft KOL i minst ett år. De skulle ha ett värde på FEV1 (efter bronkdilatation) på < 50 % av normalvärdet och minst en måttlig till svår exacerbation under det senaste året. De skulle stått på tidigare terapi med långverkande bronkdilaterare, men inte varit behandlade med alla tre komponenterna, och ha symtom enligt KOL-testet CAT på ≥ 10.

De båda studierna hade olika primära utvärderingsmått. I TRILOGY undersöktes primärt lungfunktion mätt som FEV1 (dalvärde och två timmar efter behandling vid 26 veckor). I TRINITY undersöktes primärt effekten mätt som antal exacerbationer under en 12-månaders period. I denna studie ingick en arm med en annan LAMA (tiotropium) och även en arm där tiotropium gavs tillsammans med Innovair. Som sekundär variabel ingick ett mått på livskvalitet (SGRQ) i båda studierna.

I TRILOGY randomiserades 1368 patienter till lika stora grupper (Trimbow vs Innovair). motsvarande siffra för TRINITY var 2691 med cirka 1080 patienter vardera i grupperna som fick Trimbow respektive tiotropium och 538 patienter som fick Innovair + tiotropium i två separata inhalatorer. Grupperna var jämförbara vad gäller demografi, lungfunktion och symtombild.

Effekt på exacerbationer

I TRINITY var andelen patienter som fick måttliga-allvarliga exacerbationer signifikant lägre i gruppen som fick Trimbow än de som fick tiotropium. Skillnaden var större när den mättes som antal exacerbationer (Tabell I). Det var, enligt studiens non-inferiority-design, ingen skillnad mellan Trimbow och Innovair + tiotropium. Även för parametern tid till första exacerbation sågs en skillnad jämfört med tiotropium, tiden till första exacerbation var signifikant längre för Trimbow. TRILOGY (där exacerbationer mättes som ett sekundärt utfallsmått) gav liknande resultat.

 Tabell I

Effekt på lungfunktion

I TRILOGY visade sig Trimbow vara bättre än Innovair vad gäller dalvärde för FEV1 mätts som skillnad från baslinjen vecka 26. Skillnaden var dock relativt liten, 82 ml (mindre än de 100 ml som allmänt anses vara gränsen för klinisk relevans) (Tabell II). Data visade på liknande resultat för TRINITY (där lungfunktion mättes som sekundärt utfallsmått). Skillnaden mot tiotropium vid 26 veckor var 0,051 l (0,028; 0,075)(p<0,001) och 0,061 l (0,037; 0,086) (p<0,001) efter 52 veckor i den studien.

 Tabell II

Effekt mätt som livskvalitet

Trimbow var bättre än kontrollerna (utom Innovair/Foster + tiotropium i TRINITY som presterade bättre ) avseende livskvalitet (SGRQ). Skillnaden var -1,33 (-2,66; 0,01) mot Innovair i TRILOGY och ‑1,03 (-2,19; 0,14) mot tiotropium i TRINITY det vill säga tilläggseffekten var måttlig (jämfört med 4,0 som anses vara gränsen för klinisk relevans).

Säkerhet

Läkemedel för inhalation som innehåller LAMA, ICS och/eller LAMA finns sedan tidigare på marknaden och säkerhetsprofilen för Trimbow förefaller inte skilja sig från dessa. Doserna är låga vid inhalationsbehandling men viss systemisk exponering fås vilket kan leda till typiska biverkningar relaterade till det adrenerga och kolinerga systemet. Försiktighet ska därför iakttas vid behandling av patienter med till exempel hjärtsjukdom, trångvinkelglaukom, prostatahyperplasi och urinretention och man bör uppmärksamma risker för hypokalemi och hyperglykemi.

Även biverkningar kopplade till glukokortikoiden förekommer. Den dagliga dosen av Trimbow motsvarar en medelstor dos inhalationssteroid vilket ger en lägre risk för systemiska kortikosteroideffekter än med oral behandling. Ett observandum är att det har visat sig finnas en ökad risk för pneumoni vid ICS behandling av KOL-patienter, frekvensen av pneumonier var dock låg i studierna (omkring 1-3 %). Det finns även viss risk för lokala biverkningar av ICS, till exempel orofaryngeal candidainfektion. Därför rekommenderas munsköljning efter behandling och känsliga patienter kan använda en andningsbehållare (spacer) för att minska exponeringen.

Läkemedelsverkets värdering

Trimbow är den första inhalationssprayen med tre aktiva substanser som godkänts för underhållsbehandling av KOL. Enligt gällande behandlingsriktlinjer (2) är behandling med både antikolinerga substanser (LAMA) och beta-stimulerare (LABA) (eventuellt med tillägg av glukokortikoider; ICS) indicerat vid behandling av patienter med kvarstående symtom trots behandling med LABA eller LAMA i monoterapi. Tilläggseffekten till LAMA och LABA/ICS är modest men kan vara av värde för vissa patienter. Säkerhetsprofilen skiljer sig inte från andra läkemedel i de aktuella klasserna. En fördel med produkten är att den med tillägg av en andningsbehållare kan användas även av patienter som har svårt att andas korrekt i en inhalator.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) tillgänglig på den europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats www.ema.europa.eu.

EMA:s utredningsrapport (EPAR) om Trimbow.

Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD) report 2017
www.goldcopd.org.

 
 

Trimbow (beklometasondipropionat/formoterolfumaratdihydrat/glykopyrroniumbromid)

ATC-kod:
R03AL09
Läkemedelsform, styrka:
87 mikrogram/5 mikrogram/9 mikrogram inhalationsspray, lösning
Innehavare av godkännande för försäljning:
ChiesiFarmaceutici S.p.A.
Datum för godkännande:
17 juli 2017
Godkännandeprocedur:
Decentral procedur
Monografins publiceringsdatum:
12 januari 2018
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2018;29(1). ISSN 1101-7104

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies