Wakix (pitolisant)

Wakix (pitolisant) är avsett för vuxna för behandling av narkolepsi, med eller utan kataplexi. Behandlingen ska sättas in av läkare med erfarenhet av behandling av sömnstörningar. Wakix ska användas vid lägsta effektiva dos, beroende på individuellt patientsvar och tolerans. Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2017;28(3).

Indikation

Wakix är avsett för vuxna för behandling av narkolepsi, med eller utan kataplexi.

Dosering

Behandlingen ska sättas in av läkare med erfarenhet av behandling av sömnstörningar. Wakix ska användas vid lägsta effektiva dos, beroende på individuellt patientsvar och tolerans. Den totala dagliga dosen ska administreras som en enda dos på morgonen i samband med frukost.

Initial dos är 9 mg/dag som efter en vecka kan minskas till 4,5 mg/dag eller ökas till 18 mg/dag. Från och med tredje veckan kan dosen vid behov justeras i dosintervallet 4,5 mg/dag–36 mg/dag.

För utförligare beskrivning, se produktresumén avsnitt 4.2.

Inledning

Narkolepsi är en sällsynt, kronisk sjukdom som påverkar sömn och vakenhet. De två huvudsakliga kännetecknen på narkolepsi är abnorm dagsömnighet och kataplexi. Prevalensen av narkolepsi med kataplexi är uppskattad till 25–50 per 100 000 individer. Sjukdomen debuterar vanligen under tonåren och fram till 30 års ålder. 10 % av fallen debuterar redan före tio års ålder.

Den tillgängliga läkemedelsbehandlingen är symtomatisk och indikationerna för de tidigare godkända substanserna, modafinil och natriumoxibat, är begränsade till behandling av abnorm sömnighet respektive till patienter med kataplexi. Andra läkemedel som används är centralstimulantia och antidepressiva. De godkända läkemedlen är för närvarade inte avsedda för behandling av barn, men barnstudier pågår för både modafinil och natriumoxibat.

Wakixs aktiva substans, pitolisant, är en histamin H3-receptorantagonist/inverterad agonist som verkar genom att förbättra aktiviteten av histaminerga neuron och öka frisättningen av acetylkolin, dopamin och noradrenalin i hjärnan. Verkningsmekanismen för Wakix skiljer sig från de tillgängliga behandlingarna.

Effekt

Design och metoder

Klinisk effekt av pitolisant har studerats i två pivotala, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier (Harmony I och Harmony Ibis). Ytterligare effektdata har rapporterats i två stödjande studier; en dubbelblind, placebokontrollerad studie som inkluderat patienter med hög kataplexifrekvens (Harmony CTP) och en okontrollerad långtidsstudie (Harmony III). I de pivotala studierna ingick förutom placebo en tredje behandlingsarm med modafinil.

I de pivotala studierna inkluderades kvinnor och män som uppfyllde kraven:

  • ålder ≥ 18 år
  • diagnoskriterier för narkolepsi, med eller utan kataplexi, enligt International Classification of Sleeping Disorder (ICSD-2)
  • minst 14 poäng på Epworth Sleepiness Scale (ESS, maxpoäng 24)
  • ingen komorbiditet vid sidan av narkolepsi
  • inget drogberoende
  • ingen psykostimulerande medicinering senare än 14 dagar före behandlingsstart, med undantag av stabil dosering av antikataplektika till patienter med svår kataplexi.

Behandlingen initierades med tre veckors dostitrering och följdes av fem veckors fast individuell dosering. Harmony I startade med 10 mg/dag följt av doseringsintervallet 10–40 mg/dag. En lägre dosering, som startade med 5 mg/dag följt av doseringsintervallet 5–20 mg/dag, studerades i Harmony Ibis.

Primärt effektmått i de pivotala studierna var ESS, en subjektiv skala där patienterna skattar risken för att de skall slumra till eller somna i åtta vardagliga situationer. Bland sekundära effektmått fanns andelen individer som svarade på behandlingen (responders) (ESS < 10 i Harmony I och ESS < 10 eller minskad ESS > 3 mellan första och sista skattning i Harmoni Ibis) och en objektiv skala av patientens förmåga att hålla sig vaken (Maintenance of Wakefulness Test [MWT] som mäter tiden till insomnande under fyra tysta, stillsamma 40-minutersperioder under en dag).

I Harmony CTP var frekvensen kataplexiattacker per vecka (Weekly Rate of Cataplexi episodes, WRC) primärt effektmått följt av ESS och andelen responders som sekundära effektmått.

Disposition

Bortfallet är relativt begränsat i de två pivotala studierna och skillnaderna mellan behandlingsgrupperna har bedömts inte ifrågasätta effektresultaten (se Tabell I).

 Tabell I.

Resultat

I de pivotala studierna redovisades, sammantaget i de primära och sekundära analyserna, kliniskt relevanta effekter av pitolisant jämfört med placebo (se Tabell II och III).

Även om det formella ekvivalenskravet (± 2 ESS-poäng) inte uppnåddes var resultaten vid godkänd dosering (Harmony I-studien) relativt jämförbara för pitolisant och modafinil. I Harmony Ibis-studien var den lägre pitolisantdoseringen otillräcklig för att uppnå en effekt jämförbar med modafinil.

 Tabell II.

 Tabell III.

Kliniskt relevanta positiva effekter har visats specifikt för kataplexi. I Harmony CTP-studien för patienter med hög kataplexifrekvens (i genomsnitt cirka åtta attacker per vecka) reducerades antalet attacker med 64 % för pitolisantpatienter jämfört med 7 % för placebopatienter (se Tabell IV). De sekundära resultaten (ESS-poäng och responders) var jämförbara med resultaten i de pivotala analyserna vid godkänd dosering. Ytterligare stöd för effekt av pitolisant vid kataplexi presenterades i Harmony I-studien i en subgruppsanalys med kataplexipatienter (se Tabell V).

 Tabell IV.

 Tabell V.

Långtidsstudien (Harmony III) inkluderade 102 patienter som fullföljt kortidsstudier. Även om studien var okontrollerad, gavs efter 12 månaders behandling ett visst stöd för bibehållen positiv effekt jämförbar med korttidseffekten.

Sammanfattning av effektresultat

I dubbelblinda, placebokontrollerade studier har klara positiva symtomatiska effekter på abnorm dagsömnighet och kataplexi redovisats för pitolisant vid behandling av vuxna med narkolepsi.

Data saknas för närvarande för att rekommendera användning till barn och ungdom. En pediatrisk utvecklingsplan med en preklinisk, en kinetisk och en klinisk studie har presenterats av företaget och godkänts av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA.

Säkerhet

Vid tidpunkten för ansökan om marknadsgodkännande hade 291 friska försökspersoner och 1 094 patienter exponerats för pitolisant, varav 342 i narkolepsistudierna och 752 med andra indikationer (Parkinson, obstruktiv sömnapné, epilepsi, demens och adhd). I säkerhetsdatabasen ingick även 354 placebo- och 98 modafinilpatienter i Harmony-studierna.

I narkolepsistudierna rapporterades minst en biverkan för ett likvärdigt antal pitolisant- och modafinilpatienter (52,3 % respektive 55,1 %) och något lägre för placebopatienter (41,1 %). För de andra indikationerna med längre studieduration var rapporteringen högre (68,6 %). De vanligaste biverkningarna i narkolepsistudierna var huvudvärk (pitolisant 16 %, modafinil 12 %, placebo 13 %), sömnsvårigheter (8 %, 0 %, 2 %), ångest/irritabilitet (7 %, 6 %, 1 %) och illamående (6 %, 2 %, 3 %). De högre incidenserna för pitolisant kan delvis förklaras av längre behandlingsduration och vid justering för antalet behandlingsmånader ses inga uttalade skillnader. De flesta biverkningar var av mild till måttlig intensitet och kunde oftast behandlas med individuell dosjustering. Incidensen behandlingsavbrott på grund av biverkan var 5 % för pitolisant och modafinil och 3,2 % för placebo.

Pitolisants effekt på kroppsvikt är oklar. Förutom en viktökning för tio patienter (2,9 %) observerades även ett mindre antal patienter (< 1 %) med viktnedgång. Vid viktförändringar av betydelse skall behandlingen utvärderas på nytt.

Allvarliga händelser rapporterades för totalt 17 narkolepsipatienter, något fler för pitolisantbehandlade (3,8 %) jämfört med modafinil- och placebobehandlade patienter (2,0 % respektive 1,3 %). En händelse (ett missfall) bedömdes möjligen vara relaterad till pitolisant, medan övriga händelser bedömdes ej relaterade till studieläkemedlen. Inga dödsfall rapporterades.

Sammantaget har säkerhetsprofilen för pitolisant bedömts vara acceptabel för behandling av narkolepsi med eller utan kataplexi. Som vanligt för särläkemedel är dock säkerheten ofullständigt belyst, särskilt vid längre tids behandling.

Läkemedelsverkets värdering

Narkolepsi är en ovanlig, livslång, ofta invalidiserande sjukdom med otillräckliga behandlingsalternativ, där tillgängliga produkter har begränsad indikation eller missbrukspotential. För Wakix, ett nytt läkemedel med en ny verkningsmekanism, har relevanta symtomatiska effekter visats på såväl abnorm dagsömnighet som kataplexi. Wakix har en bredare indikation, ingen förväntad missbrukspotential och bedöms ha ett klart kliniskt värde för behandling av narkolepsi med eller utan kataplexi. För en långsiktig värdering har en uppföljande säkerhetsstudie begärts. 

Litteratur

Resultaten och värderingen i denna monografi baseras på fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet och finns summerat i European Public Assessment Report (EPAR).  

 
 

Wakix (pitolisant)

ATC-kod:
N07XX11
Läkemedelsform, styrka:
Filmdragerade tabletter, 4,5 mg och 18 mg
Innehavare av godkännande för försäljning:
Bioproject Pharma
Datum för godkännande:
31 mars 2016
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Monografins publiceringsdatum:
16 juni 2017
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2017;28(3). ISSN 1101-7104.

Marknadsförs ej vid publiceringstillfället.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies