Zavicefta (ceftazidim/avibaktam)

Zavicefta är avsett för behandling av komplicerade intraabdominella infektioner, komplicerade urinvägsinfektioner inklusive pyelonefrit samt sjukhusförvärvad pneumoni inklusive ventilatorassocierad pneumoni hos vuxna. Zavicefta är även avsett för behandling av infektioner orsakade av Gramnegativa aeroba organismer hos vuxna patienter med begränsade behandlingsalternativ. Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel. Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2016;27(6).

Indikation, dosering

Zavicefta är avsett för behandling av följande infektioner hos vuxna:

  • Komplicerade intraabdominella infektioner
  • Komplicerade urinvägsinfektioner (komplicerad UVI), inklusive pyelonefrit
  • Sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni

Zavicefta är även avsett för behandling av infektioner orsakade av Gramnegativa aeroba organismer hos vuxna patienter med begränsade behandlingsalternativ.

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

Det rekommenderas att Zavicefta bör användas vid behandling av infektioner som orsakas av aeroba Gramnegativa organismer hos vuxna patienter med begränsade behandlingsmöjligheter endast efter konsultation med läkare som har tillbörlig erfarenhet av behandling av infektionssjukdomar (se Tabell I).

För information om dosering till patienter med nedsatt njurfunktion, se produktresumén.

 Tabell I.

Bakgrund

Zavicefta är en kombination av ceftazidim, en sedan tidigare godkänd cefalosporin, och avibaktam, en ny betalaktamashämmare med det hittills bredaste spektrumet jämfört med andra godkända betalaktamashämmare. Zavicefta har utvecklats för behandling av komplicerade intraabdominella infektioner, komplicerade urinvägsinfektioner inklusive pyelonefrit, sjukhusförvärvad pneumoni inklusive ventilatorassocierad pneumoni samt för behandling av infektioner orsakade av Gramnegativa aeroba organismer hos vuxna patienter med begränsade behandlingsalternativ. Det är första gången ett nytt antibiotikum får en patogenspecifik indikation, oberoende av vilket organ eller organsystem som är drabbat, vilket är en möjlighet enligt riktlinjer från 2013 för antibiotikum som anses fylla ett särskilt behov, till exempel vid utbredd resistens.

Studier för behandling av barn pågår.

Verksam beståndsdel (och läkemedelsform)

Zavicefta innehåller de aktiva substanserna ceftazidimpentahydrat och avibaktamnatrium.

Ceftazidimpentahydrat är en tidigare godkänd aktiv substans. Den är kiral och är något löslig i vatten (0,5 %), men lättlöslig (cirka 50 %) i alkaliska och sura lösningar.

Den nya aktiva substansen avibaktamnatrium är en kiral substans som är löslig i vatten.

Läkemedelsformen är "pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning" och innehåller motsvarande 2 g ceftazidim och 500 mg avibaktam.

Verkningsmekanism (och farmakodynamik)

Ceftazidim har baktericid verkan genom att binda till penicillinbindande proteiner (PBP), vilket leder till hämning av cellväggssyntesen och bakteriell celldöd. Avibaktam verkar genom att hämma vissa betalaktamaser som annars inhiberar effekten av ceftazidim genom hydrolys. Avibaktam hämmar Ambler klass A- och klass C-betalaktamaser och en del klass D-enzymer, inklusive betalaktamas med utvidgat spektrum (ESBL), KPC- och OXA 48‑karbapenemaser, och AmpC-enzymer. Avibaktam inhiberar inte klass B-enzymer (metallobetalaktamaser) och kan inte inhibera flertalet klass D-enzymer.

Bakteriella resistensmekanismer som potentiellt kan påverka ceftazidim/avibaktam inkluderar förändrade PBP, minskad membranpermeabilitet för någon av komponenterna, aktiv efflux av endera komponenten och betalaktamasenzymer som inte hämmas av avibaktam och som kan hydrolysera ceftazidim.

Ceftazidims antimikrobiella aktivitet har visat sig bäst korrelera med den procentuella tiden som koncentrationen av fritt läkemedel överstiger den minsta hämmande koncentrationen för ceftazidim/avibaktam över dosintervallet (% fT > MIC). För avibaktam är korrelationen bäst med den procentuella tiden som koncentrationen av fritt läkemedel överstiger en tröskelkoncentration över dosintervallet (% fT > CT).

Effekt har visats i kliniska studier för behandling av komplicerade intraabdominella infektioner och komplicerade urinvägsinfektioner mot följande patogener som var känsliga för ceftazidim/avibaktam in vitro: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii och Pseudomonas aeruginosa.

In vitro-data talar för att följande patogener är känsliga för ceftazidim/avibaktam vid avsaknad av förvärvade resistensmekanismer: Citrobacter koseri , Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus vulgaris , Providencia rettgeri och Serratia marcescens.

In vitro-data talar för att ceftazidim/avibaktam saknar eller har otillräcklig effekt mot följande patogener: Staphylococcus aureus (meticillinkänsliga och meticillinresistenta), anaeroba bakterier, Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia och Acinetobacter spp.

Farmakokinetik

Koncentrationen av ceftazidim och avibaktam i lungans epithelial lining fluid (ELF) når cirka 30 % av koncentrationen i plasma. Bindningen av ceftazidim och avibaktam till plasmaproteiner är låg. Ceftazidim och avibaktam elimineras genom renal utsöndring. Ceftazidim utsöndras via glomerulär filtration och avibaktam genom en kombination av glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion medierat av transportproteiner. Den terminala halveringstiden för ceftazidim och avibaktam är cirka 2 timmar. Eftersom utsöndring sker via njurarna måste dosen justeras vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 50 ml/min), se doseringsavsnittet i produktresumén.

Substanser som hämmar de renala upptagstransportproteinerna OAT1 eller OAT3, som till exempel probenicid kan öka koncentrationen av avibaktam, varför denna kombination bör undvikas. Kombination med kloramfenikol bör också undvikas på grund av en teoretisk risk för antagonistisk effekt.

Effekt

Godkännandet av Zavicefta baseras huvudsakligen på fyra pivotala studier, varav två studier för indikationerna komplicerad intraabdominell infektion (RECLAIM och RECLAIM3), en studie för indikationen komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefrit (RECAPTURE) och en studie för indikationen intraabdominell infektion och komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefrit, där infektionerna var orsakade av Gramnegativa bakterier resistenta mot ceftazidim (REPRISE). Därtill utvärderades farmakokinetiska data från en pågående studie för indikationen sjukhusförvärvad pneumoni inklusive ventilatorassocierad pneumoni (REPROVE).

Komplicerad intraabdominell infektion

RECLAIM och RECLAIM3 var två randomiserade, dubbelblindade multicenterstudier för jämförelse av ceftazidim/avibaktam 2 g/0,5 g plus metronidazol 500 mg x 3 med meropenem 1 g x 3 med behandlingstid 5–14 dagar för behandling av patienter på sjukhus med komplicerad intraabdominell infektion. Totalt randomiserades 1 066 patienter i RECLAIM och 441 patienter i RECLAIM3. RECLAIM var en global studie medan RECLAIM3 genomfördes enbart i Asien/Oceanien. Primärt effektmått i RECLAIM var klinisk utläkning i analysgrupperna MITT (modified intention-to-treat = alla randomiserade patienter som uppfyllde definitionen för komplicerad intraabdominell infektion) och CE (clinically evaluable = kliniskt utvärderbara patienter som, utöver att uppfylla definitionen för komplicerad intraabdominell infektion, därtill erhållit en minsta fördefinierad behandling). Primärt effektmått i RECLAIM3 var klinisk utläkning i analysgrupperna CE (clinically evaluable). Syftet i båda studierna var att visa non-inferiority jämfört med komparatorn baserat på en skillnad på högst 12,5 % med 0,025 % ensidig signifikansnivå.

Det var inga betydelsefulla skillnader mellan behandlingsgrupperna avseende demografiska- eller sjukdomskaraktäristika. Medelåldern var cirka 50 år. En övervägande majoritet hade APACHE II-score < 10 och normal njurfunktion eller mild njurfunktionsnedsättning. Kring 40 % hade infektion med ursprung från appendix.

Zavicefta i kombination med metronidazol hade jämförbar effekt med meropenem i såväl RECLAIM som RECLAIM3 (Tabell II).

 Tabell II.

Klinisk utläkning i RECLAIM-studien var numeriskt lägre hos patienter med nedsatt njurfunktion, 20/41 (48,8 %) jämfört med 32/43 (74,4 %), vilket skulle kunna vara orsakat av underexponering på grund av snabb förbättring av njurfunktion hos vissa individer. Detta fynd ledde till att den rekommenderade dosen vid nedsatt njurfunktion är högre jämfört med använd dos i RECLAIM-studien.

Komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefrit

RECAPTURE var en randomiserad, dubbelblindad multicenterstudie för jämförelse av ceftazidim/avibaktam 2 g/0,5 g x 3 med doripenem 500 mg x 3 med behandlingstid 5–10 dagar för behandling av patienter på sjukhus med komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefrit. Byte till ciprofloxacin 500 mg x 2 peroralt var tillåtet efter minst 5 dagars intravenös behandling. Upp till 14 dagars behandling var tillåtet om patienten hade bakteriemi. Totalt randomiserades 1 033 patienter. Primärt effektmått var mikrobiologisk respons definierat som < 103 CFU/ml i analysgruppen mMITT (microbiological intention-to-treat = alla randomiserade patienter som uppfyllde definitionen för komplicerad urinvägsinfektion med minst en patogen). Syftet var att visa non-inferiority jämfört med komparatorn baserat på en skillnad på högst 10 % med 0,025 ensidig signifikansnivå.

Patient- och sjukdomskaraktäristika var väl balanserade mellan behandlingsarmarna. Drygt 70 % hade pyelonefrit och knappt 30 % komplicerad UVI utan pyelonefrit. Medelåldern var 52 år. De flesta hade normal njurfunktion eller mild njurfunktionsnedsättning.

Zavicefta hade minst jämförbar effekt med doripenem (Tabell III).

 Tabell III.

Infektioner orsakade av bakterier med Gramnegativ resistens

REPRISE var en randomiserad, öppen multicenterstudie för jämförelse av ceftazidim/avibaktam 2 g/0,5 g x 3 (+ metronidazol 500 mg x 3 vid intraabdominell infektion) med bästa tillgängliga terapi (best available therapy, BAT) med behandlingstid 5–21 dagar för behandling av patienter på sjukhus med komplicerad intraabdominell infektion eller urinvägsinfektion orsakad av ceftazidimresistenta Gramnegativa bakterier. Totalt randomiserades 333 patienter. Primärt effektmått var att visa klinisk och mikrobiologisk respons, det senare definierat som < 104 CFU/ml i analysgruppen mMITT (microbiological intention-to-treat = alla randomiserade patienter som uppfyllde definitionen för komplicerad urinvägsinfektion eller komplicerad intraabdominell infektion med minst en patogen). Studien var inte dimensionerad för statistisk jämförelse.

Patient- och sjukdomskaraktäristika var väl balanserade mellan behandlingsarmarna. Majoriteten av patienterna hade komplicerad urinvägsinfektion varav knappt hälften hade pyelonefrit. Medelåldern var 63 år. Av dem som randomiserades till BAT fick nästan samtliga en karbapenem som monoterapi.

Klinisk och mikrobiologisk utläkning var numeriskt minst jämförbar mellan Zavicefta (+/- metronidazol) och bästa tillgängliga terapi (Tabell IV och V).

 Tabell IV.  Tabell V.

Sjukhusförvärvad pneumoni inklusive ventilatorassocierad pneumoni

REPROVE är en pågående randomiserad, dubbelblindad multicenterstudie för jämförelse av ceftazidim/avibaktam 2 g/0,5 g x 3 med meropenem 1 g x 3 med behandlingstid 7–14 dagar för behandling av patienter med sjukhusförvärvad pneumoni inklusive ventilatorassocierad pneumoni. Totalt planeras randomisering av upp till 1 600 patienter.

Eftersom inga data om klinisk effekt ännu är tillgängliga, baseras godkännandet av denna indikation på tidigare erfarenheter av ceftazidim i kombination med farmakokinetikdata från REPROVE-studien. Dessa data talar för att adekvat exposition uppnås vid behandling av sjukhusförvärvad pneumoni inklusive ventilatorassocierad pneumoni med den rekommenderade dosen.

Behandling av infektioner orsakade av Gramnegativa aeroba organismer hos vuxna patienter med begränsade behandlingsalternativ

Godkännande av denna indikation baseras på tidigare erfarenheter av ceftazidim i kombination med mikrobiologiska data, PK/PD-analyser samt kliniska data från studierna på patienter med intraabdominell infektion och urinvägsinfektion. Det saknas erfarenheter av behandling med Zavicefta mot infektioner i andra organ.

Säkerhet

I sex kliniska studier i fas 2 och fas 3 behandlades 1 588 vuxna patienter med Zavicefta. I dessa studier var de vanligaste biverkningarna som förekom hos > 5 % av patienterna illamående, diarré och positivt Coombs test. Illamående och diarré hade oftast lätt till måttlig intensitet. Inga tecken till hemolys noterades hos de patienter som hade positivt Coombs test.

Allvarliga och i vissa fall livshotande överkänslighetsreaktioner kan förekomma.

Infektion orsakad av Clostridium difficile har rapporterats vid behandling med ceftazidim/avibaktam.

Djurstudier med avibaktam har visat reproduktionstoxikologiska effekter utan bevis för teratogena effekter. Det är okänt om avibaktam utsöndras i bröstmjölk. Zavicefta ska därför endast användas under graviditet och amning sedan man tagit hänsyn till om den förväntade nyttan uppväger potentiella risker för fostret eller det ammade barnet, se produktresumén.

Läkemedelsverkets värdering

Zavicefta utgör ett mycket värdefullt tillskott vid specifik resistensproblematik för behandling av vuxna patienter med komplicerad intraabdominell infektion, komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefrit, sjukhusförvärvad pneumoni inklusive ventilatorassocierad pneumoni och för behandling av infektioner orsakade av Gramnegativa aeroba organismer hos patienter med begränsade behandlingsalternativ. Det är första gången ett nytt antibiotikum får en patogenspecifik indikation på grund av att det bedömts fylla ett särskilt behov. Detta då Zavicefta har ett antibakteriellt spektrum med aktivitet mot Enterobacteriaceae och P. aeruginosa med produktion av ett betydande antal betalaktamaser inklusive vissa karbapenemaser. Zavicefta bör förbehållas infektioner som misstänks vara orsakade av eller är känt orsakade av patogener där avibaktam förväntas kunna återställa effekten av ceftazidim vid förvärvad resistens orsakad av betalaktamasproduktion.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandet:

A phase 3, randomised, multicentre, double-blind, double-dummy, parallel group, comparative study to determine the efficacy, safety and tolerability of CAZ-AVI plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intra-abdominal infections (cIAI) in hospitalized adults (RECLAIM, D4280C00001/5).

A Phase III, Randomized, Multicenter, Double-Blind, Double-Dummy, Parallel-Group, Comparative Study to Determine the Efficacy, Safety, and Tolerability of Ceftazidime-Avibactam (CAZ-AVI) Plus Metronidazole Versus Meropenem in the Treatment of Complicated Intra-Abdominal Infections (cIAIs) in Hospitalized Adults (RECLAIM3, D4280C00018).

A Phase III, Randomized, Multicenter, Double-Blind, Double-Dummy, Parallel-Group, Comparative Study to Determine the Efficacy, Safety, and Tolerability of Ceftazidime-Avibactam Versus Doripenem Followed by Appropriate Oral Therapy in the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections, Including Acute Pyelonephritis, With a Gram-Negative Pathogen in Hospitalized Adults (RECAPTURE, D4280C00002/4).

An open-label, randomised, multicentre, phase 3 study of CAZ-AVI and best available therapy for the treatment of infections due to ceftazidime-resistant Gram-negative pathogens (REPRISE, D4280C00006).

A phase 3, randomised, multicentre, double-blind, double-dummy, parallel group comparative study to determine the efficacy, safety and tolerability of CAZ-AVI versus meropenem in the treatment of nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia in hospitalised adults (REPROVE, D4281C00001).

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) Zavicefta.

 

 

 
 

Zavicefta

ATC-kod:
J01DD52
Läkemedelsform, styrka:
Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, 2 g/0,5 g
Innehavare av godkännande för försäljning:
Astra Zeneca AB
Datum för godkännande:
24 juni 2016
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Monografins publiceringsdatum:
13 december 2016
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2016;27(6). ISSN 1101-7104.

Marknadsförs inte vid publiceringstillfället.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies