Abilify (aripiprazol)

Obs, arkiverad monografi. Abilify är godkänt för behandling av schizofreni. (Tryckt version: 2004;15(5)).

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Abilify innehåller som aktiv substans aripiprazol, vilken troligen verkar som partiell agonist till dopamin D2- och serotonin 5-HT1A-receptorerer och antagonist till serotonin 5-HT2-receptorerer. Abilify är indicerat för behandling av schizofreni.

I dubbelblinda randomiserade jämförande studier med placebo, haloperidol, risperidon och olanzapin har man funnit att det kliniska effektutfallet mätt med bl.a. Positive and Negative Symptom Scale (PANSS), Clinical Global Impression scale (CGI) och Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) var väsentligen detsamma för de fyra läkemedlen och signifikant bättre än för placebo. Durationen av studierna var mellan fyra veckor och ett år.

Säkerhetsprofilen skiljde sig däremot mellan de fyra läkemedlen. Någon kliniskt relevant ökning av QTc av aripiprazol har ej framkommit. Läkemedlet förefaller framkalla ortostatiska reaktioner i något högre frekvens än haloperidol men i lägre frekvens än risperidon och olanzapin. Risken för kliniskt signifikant viktuppgång (>7 %) vid behandling med aripiprazol var betydligt lägre än vid behandling med olanzapin men högre än vid haloperidolbehandling Andelen patienter som drabbades av extrapyramidala symtom var ungefär på samma nivå i aripiprazol- och olanzapingrupperna och var betydligt lägre än i haloperidolgrupperna. Aripiprazolbehandling ledde inte till förhöjda serumnivåer av prolaktin i motsats till behandling med de övriga tre läkemedlen.

Läkemedelsverkets värdering

Abilify (aripiprazol) är ett nytt antipsykotiskt läkemedel för behandling av schizofreni. Jämförande studier talar för att den antipsykotiska effekten är väsentligen jämförbar med haloperidol, risperidon och olanzapin. Ur biverkningssynvinkel förefaller däremot Abilify ha en annan profil jämfört med tidigare godkända typiska och atypiska antipsykotiska läkemedel med bl.a. avsaknad av prolaktinförhöjning.

Verksam beståndsdel

Aripiprazol är ett kinolinonderivat och dess strukturformel är:

 Illustration: strukturformel

Terapeutiska indikationer

Abilify är indicerat för behandling av schizofreni. 

Klinik

Bakgrund

Aripiprazol är ett nytt antipsykotiskt läkemedel som har en verkningsmekanism som skiljer sig från den hos typiska och atypiska antipsykotiska läkemedel. Det har föreslagits att aripiprazol verkar genom att vara en partiell agonist till dopamin D2- och serotonin 5-HT1A-receptorerer och antagonist till serotonin 5-HT2-receptorerer. In vitro har visats att aripiprazol ger en dosberoende inhibition av prolaktinfrisättningen från hypofysceller.

Klinisk effekt

Utvärderingen av den antipsykotiska effekten i studierna gjordes med hjälp av Positive and Negative Symptom Scale (PANSS), Clinical Global Impression scale (CGI) och Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS).

Doseffektstudier

I två fas 2-studier (dosintervall 2-30 mg) (1) visades att aripiprazol i doserna 10-30 mg dagligen hade signifikanta antipsykotiska effekter på patienter med schizofreni utvärderade med PANSS och CGI Man fann dock inga klara doseffektsamband i dessa studier (1).

 

Obs, arkiverad monografi

Korttidsstudier

I dokumentationen ingår tre korttidsstudier (1,2) vilka var dubbelblinda och placebokontrollerade. I studierna inkluderades patienter i akut fas av schizofreni eller ett schizoaffektivt syndrom.

Utvärderingarna baserades på intention to treat (ITT) med last observation carried forward (LOCF). Responders definierades som >30 % minskning i PANSS totalpoäng eller 1-2 poäng (väldigt mycket förbättrad eller mycket förbättrad) enligt CGI. Patienterna sjukhusvårdades under hela behandlingstiden.

I den första studien randomiserades 414 patienter i åldrarna 9-57 år till behandling under fyra veckor med placebo, 10 mg haloperidol, 15 mg eller 30 mg aripiprazol dagligen. Sextio procent av patienterna fullföljde fyraveckors behandling. De två doserna aripiprazol och haloperidol hade signifikant effekt på PANSS totalpoäng, PANSS positiv subskalaspoäng och CGI. Likaledes sågs signifikant effekt på andelen responders vilka uppgick till cirka 30 % för båda doserna av aripiprazol men inte för haloperidol jämfört med placebo. Samma bild sågs vid en post hoc analys avseende patientgruppen som hade schizofreni.

I den andra fyraveckors studien jämfördes 20 och 30 mg aripiprazol dagligen med 6 mg risperidon och placebo. Totalt randomiserades 404 patienter i åldrarna 18-65 år. De tre grupperna med aktiv läkemedelsbehandling visade signifikant större förbättring vid studiens slut jämfört med placebo avseende alla effektmått inklusive andelen responders. Responsfrekvensen var 23 % i placebogruppen, 36 och 41 % i aripiprazolgrupperna och 40 % i risperidongruppen. I likhet med föregående studie fullföljde 60 % av de randomiserade patienterna fyraveckors perioden.

Den tredje korttidsstudien hade en duration av sex veckor. Fyrahundratjugo patienter i åldrarna 18-76 år randomiserades till 10, 15 eller 20 mg aripiprazol eller till placebo. De tre aripiprazolgrupperna hade signifikant högre förändring av primärt effektmått, PNSS totalpoäng, än placebogruppen, (-15.0; -11,7; -14,4 respektive 2,3 poäng, p<0,01).

Responsfrekvensen var 26 % i placebogruppen och 41 %, 35 % respektive 45 % i de tre aripiprazolgrupperna (p<0,01). Endast 37 % av patienterna fullföljde behandlingen. Andelen patienter som avbröt pga. bristande effekt var 40 % i placebogruppen, 26 %, 35 % respektive 22 % i aripiprazolgrupperna.

Långtidsstudier

Jämförelse med haloperidol

I dokumentationen ingår en långtidsstudie (3) i vilken aripiprazol jämfördes med haloperidol. Det primära syftet var att jämföra andelen initiala responders som fick recidiv under behandling (behandlingssvikt) under ett år med aripiprazol och haloperidol. Studien var designad för en superiority-analys.

Primärt effektmått var tid till behandlingssvikt efter uppnådd respons. Respons definierades huvudsakligen så lågt som >20 % minskning från basnivån i PANSS totalpoäng. Behandlingssvikt definierades som en poäng på 6-7 enligt CGI vid två konsekutiva bedömningar eller förvärrade schizofrena symtom eller en poäng på 5-7 i minst en av de fyra delar som utgör subskalor av PANSS i två konsekutiva bedömningar. Sekundärt effektmått var en jämförelse av den akuta effekten av aripiprazol med den av haloperidol under den initiala åttaveckors perioden. Vidare ingick som sekundära effektmått effekten av aripiprazol jämfört med haloperidol på positiva och negativa symtom under ett år, förändring av Montgomery Åsbergs Depression Score (MADRS) samt säkerheten och tolerabiliteten av aripiprazol jämfört med haloperidol. Behandlingen påbörjades under ett akut återfall hos patienter med kronisk schizofrenipatienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till aripiprazol eller haloperidol. Patienterna som erhöll aripiprazol behandlades med 30 mg från dag ett medan haloperidolpatienterna behandlades med 5 mg dag ett till tre och med 10 mg från dag fyra. Efter första behandlingsveckan kunde en dosminskning till 20 mg aripiprazol respektive 7 mg haloperidol ske för att öka toleransen. Patienterna som inte tolererade läkemedlen avbröt behandlingen. I studien inkluderades 1452 patienter (41 % kvinnor) i åldrarna 18-65 år. Andelen responders i aripiprazolgruppen var 72 % och i haloperidolgruppen 69 % (ns).

Ingen signifikant skillnad förelåg avseende primärt effektmått d.v.s. tiden till behandlingssvikt hos responders, Hazard Ratio (HR) (95 % CI) för svikt under behandling med aripiprazol respektive haloperidol var 0,88 (0,65-1,20) och andelen responders som sviktade var 20 respektive 19 % (ns). Andelen patienter med behandlingsvikt av alla randomiserade patienter var i båda grupperna 44 % .HR för tid till svikt (95 % CI) var 0,86 (0,72-1,02)

I aripiprazolgruppen fullföljde 43 % och i haloperidolgruppen 30 % (P < 0,0001) ettårs behandlingen. Aripiprazol hade signifikant större effekt på genomsnittlig poängskillnad från basnivån i PANSS negativa subskala jämfört med haloperidol. Likaledes förelåg signifikanta skillnader avseende förändringar från basnivån i MADRS totalpoäng.

Jämförelse med placebo

I en långtidsstudie (4) randomiserades patienter med schizofreni i stabil fas till placebo eller 15 mg aripiprazol för att studera i vilken mån aripiprazol skyddar mot återfall i jämförelse med placebo under 26 veckor. Effektmåttet för återfall var CGI >5 poäng, >20 % ökning av PANSS totalpoäng eller PANSS >5 avseende fientlighet eller bristande samarbete två successiva dagar.

Trehundratio patienter i åldrarna 18-77 år randomiserades till behandling med aripiprazol eller placebo. Trettiosju procent av de randomiserade patienterna fullföljde behandlingen. Andelen patienter med återfall var i aripiprazolgruppen 34 % och i placebo-gruppen 57 %, relativ risk 0,5 (95 % CI, 0,35-0,71).

Jämförelse med olanzapin

I en långtidsstudie (1) randomiserades 317 sjukhusvårdade patienter med schizofreni och akut återfall till aripiprazol 15-30 mg dagligen eller olanzapin 10-20 mg dagligen under 26 veckor. Det primära syftet var att jämföra säkerheten och tolerabiliteten av läkemedlen och det primära effektmåttet var andelen patienter med signifikant viktuppgång (>7 %) från basnivån till vecka 26. Totalt randomiserades 299 patienter. Andelen patienter med viktuppgång >7 % var enligt ITT LOCF i olanzapingruppen 29 % och i aripiprazolgruppen 11,7 %. Utfallet stöddes av analys med "observed cases". Vid vecka åtta och 26 förelåg inga skillnader i effektutfall enligt PANSS totalpoäng och CGI. Andelen patienter som fullföljde behandlingen var endast 30 respektive 25 %. I olanzapingruppen bröt 19 % behandlingen pga. biverkningar och 9 % pga. bristande effekt. Motsvarande andelar i aripiprazolgruppen var 24 respektive 15 %.

 

Obs, arkiverad monografi

Säkerhet

Frekvensen vanliga subjektiva biverkningar var något vanligare hos patienter behandlade med aripiprazol än med placebo (tabell 1).

Tabell 1. Biverkningar som rapporterats minst 1 procentenhet oftare för aripiprazolbehandlade patienter än för patienter behandlade med placebo.

 

Biverkning

Aripiprazol %

huvudvärk

4,7

asteni

1,2

förstoppning

2,1

kräkningar

2,5

illamående

3,0

dyspepsi

2,4

sömnproblem

4,2

somnolens

2,5

akatasi

3,5

yrsel

5,0

dimsyn

1,0

tremor

1,5

 

Laboratoriemässigt framkom inga anmärkningsvärda fynd bortsett från att aripiprazol inte vid någon dos höjde prolaktinnivåerna. Det förelåg inga hållpunkter för att aripiprazol framkallar någon kliniskt relevant förlängning av QTc.

Aripiprazol förefaller framkalla ortostatiska reaktioner i något högre frekvens än haloperidol men i lägre frekvens än risperidon och olanzapin (tabell 2). Däremot tycks aripiprazolbehandling medföra något högre risk för illamående/kräkningar än de tre jämförelseläkemedlen. Dessa biverkningar var dock oftast övergående.

Tabell 2. Frekvensen ortostatiska reaktioner (takykardi, yrsel, synkope) samt illamående och/eller kräkningar av aripiprazol i fyra jämförande studier mot haloperidol, risperidon respektive olanzapin.

 

Biverkan

Aripipra-zol# %

Haloperi-dol# %

Aripipra-zol## %

Haloperi-dol## %

Ortosta-tiska reak-
tioner

17,3

11,5

5,1

2,6

Illamå-
ende/kräk-ningar

21,1

18,0

8,4

6,3

 

Biverkan

Aripipra-zol# %

Risperi-don# %

Aripipra-zol## %

Olanza-pin## %

Ortosta-tiska reaktio-ner

15,4

25,3

10,3

16,4

Illamå-
ende/kräk-ningar

17,9

16,2

14,2

9,4

 # korttidstudier 4-6 veckor
## långtidsstudie

 

Risken för kliniskt signifikant viktuppgång vid behandling med aripiprazol var betydligt lägre än vid behandling med olanzapin men högre än vid haloperidolbehandling (tabell 3).

Andelen patienter som drabbades av extrapyramidala symtom var ungefär på samma nivå i aripiprazol- och olanzapingrupperna och den var betydligt lägre än i haloperidolgruppen (tabell 3).

Tabell 3. Frekvensen viktuppgång samt extrapyramidala symtom (EPS) av aripiprazol i jämförelse med av placebo, haloperidol, risperidon och olanzapin.

 

Biverkan

placebo %

Haloperidol %

Risperidon %

Aripiprazol %

Olanzapin %

Viktuppgång >7 % vid 26 veckors studie:

a

 

 

 

11,7

29,0

b

 

 

 

5,6

25,2

c

 

9,9

 

17,2

 

d

4,0

 

 

6,0

 

EPS

 

 

 

 

 

Korttids-studier

19,4

43,5

30,3

21,1

 

Långtids-studier

 

 

 

 

 

A. 26 v.

 

 

 

16,8

15,7

B. 26 v.

 

 

 

17,3

13,0

C. 26 v.

13,1

 

 

20,3

 

D. 52 v.

 

59,2

 

27,1

 

 

Litteratur

1. Av tillverkaren inlämnade opublicerade studier

2.  Kane J. et al « Efficacy and Safety of Aripiprazole and Haloperidol versus Placebo in Patients with Schizophrenia and Schizoaffective Disorder » J Clin Psychiatry ( 2002) 63:9, 763-71.

3. Kasper S. et al " Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for long-term maintenance treatment following relapse of schizophrenia" International Journal of Neuropsychohcpharmacology (2003), 6, 325-37.

4. Pigott T. et al "Aripiprazole for the Prevention of Relapse in Stabilized Patients With Chronic Schizophrenia: A Placebo-controlled 26-week Study" J Clin Psychiatry (2003) 64:1048-56.

 
 

Abilify (aripiprazol)

ATC-kod: N05AX12
Form, styrka:
Tabletter 10, 15 och 30 mg
Tillståndsinnehavare:
Bristol-Myers Squibb AB
Godkännandeprocedur:
Centrala proceduren
Godkännandedatum:
4 juni 2004
Monografins publiceringsdatum:
23 juli 2004
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2004;15(5). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies