Aricept (donepezil)

Obs, arkiverad monografi. Aricept är godkänt för behandling av mild till medelsvår Alzheimers demens. (Tryckt version: 1997;8(7)).

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Aricept innehåller som aktiv substans donepezil, som utövar sin effekt genom hämning av kolinesteras. Indikationen är symtomatisk behandling av mild till medelsvår Alzheimers demens. I kliniska studier har visats signifikanta men blygsamma effekter på kognitiva funktionen mätt med skattningsskalan ADAS-cog. Skillnaden jämfört med placebo efter 12-24 veckors behandling är cirka 3 på den 70-gradiga skalan. Biverkningsmässigt dominerar gastrointestinala besvär. Leverpåverkan har ej observerats.

Läkemedelsverkets värdering

Aricept förefaller ha ungefär samma blygsamma effekt på den kognitiva funktionen som takrin. Biverkningsmässigt tycks Aricept ha påtagliga fördelar jämfört med takrin genom avsaknad av leverpåverkan.

Indikation

Aricept tabletter är indicerade för symtomatisk behandling av mild till medelsvår Alzheimers demens.

 

Obs, arkiverad monografi

Verksam beståndsdel

Illustration molekyl

Den aktiva beståndsdelen är donepezil. I preparatet föreligger donepezil som hydrokloridsalt. Substansen har god löslighet i vattenlösningar (pH 2-6). Donepezil har ett asymmetriskt kol och föreligger i preparatet som ett racemat av de två isomererna.

Klinik

Bakgrund

Alzheimers sjukdom är en kliniskt och morfologiskt definierad sjukdomsentitet. Den karakteriseras av demens med försämring av minne och andra kognitiva funktioner tillsammans med specifika morfologiska förändringar i hjärnan. Sjukdomen är progressiv, med permanent funktionsnedsättning, och fatal. Det finns ingen behandling som botar sjukdomen eller som förhindrar dess progress. Den farmakologiska behandlingen har hittills fokuserats på att motverka bristande kolinerg funktion. Det första läkemedlet som godkändes i Sverige med syfte att förbättra den kolinerga funktionen var takrin, som godkändes 1995. Effekterna av detta läkemedel är i regel blygsamma och ett annat problem med läkemedlet är hög frekvens leverpåverkan i form av förhöjda aminotransferaser (cirka 30%). Nu har ytterligare ett kolinergt läkemedel för behandling av Alzheimers sjukdom, donepezil, godkänts.

Klinisk effekt

De tre huvudstudierna, som totalt inkluderade 1102 patienter, genomfördes i USA. De var multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade parallellgruppsstudier. Den första studien var en dostitreringsstudie med en duration på 14 veckor. De andra studierna med en duration av 15 respektive 30 veckor är pivotala.

De primära effektvariablerna i de kontrollerade studierna var Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-cog) och Clinician's Interview Based Impression of Change Plus Version (CIBI-C Plus), Clinical Global Impression of Change (CGIC) användes i dostitreringsstudien. ADAS-cog är en skala som testar huvudsymtomen vid Alzheimers sjukdom, d.v.s. kognition. Poängen på skalan kan variera från 0 till 70 och en ökning innebär en försämrad funktion. Patienter med Alzheimers sjukdom ökar sina poäng i genomsnitt med 6-10 poäng per år. Skalan är inte linjär. Patienter med mild och medelsvår Alzheimers sjukdom försämras i genomsnitt med färre poäng än 6-10 per år. CIBI-C Plus värderar förändring från basnivån av aktiviteter som dagligt liv, beteende och kognition. Poängen sätts efter en intervju med en kliniker som inte är medveten om aktuell behandling. Skalan varierar från 0 till 7. CGIC är en treparts global skala, som ursprungligen konstruerades för att bedöma schizofrena patienter. Sekundära effektvariabler var Mini Mental State Examination (MMSE), Clinical Dementia Rating (CDR)-Some of the Boxes (CDR-SB), Quality of Life (QOL) och Uniform Activities of Daily Living (ADL).

I den initiala dostitreringsstudien (1) randomiserades grupper om ungefär 40 patienter med mild till måttlig Alzheimers sjukdom till placebo, 1, 3 eller 5 mg donepezil per dygn. Behandlingen gavs under tolv veckor, som följdes av en två veckors washout-period. Den högsta dosgruppen hade signifikant bättre utfall än placebo (p<0,01) avseende ADAS-cog vecka 3, 6, 9, 12 och efter washout-perioden. CGIC visade ingen statistiskt signifikant skillnad mellan placebo och de olika doserna donepezil. Ingen effekt sågs på de sekundära effektvariablerna.

I den ena (2) av de pivotala studierna randomiserades patienter med mild till måttlig Alzheimers sjukdom till placebo (n=163), 5 (n=157) respektive 10 (n=158) mg donepezil dagligen i tolv veckor åtföljd av tre veckors washout-period. De patienter som behandlades med donepezil förbättrades signifikant (p<0,001) avseende ADAS-cog i förhållande till placebo vid skattningarna vecka 3, 6, 9, 12 och 15. Förbättringen var något större i 10 mg-gruppen än i 5 mg-gruppen. Den genomsnittliga skillnaden mellan läkemedel och placebo vid slutet av den dubbelblinda behandlingsperioden var med 5 mg donepezil -2,44±0,43 och -3,07±0,43 för 10 mg. Efter tolv veckor var CIBI-C Plus i placebogruppen 4,19, medan den i 5- och 10 mg-gruppen var 3,9 respektive 3,85 (p<0,01). Den ringa betydelsen av denna skillnad framgår av att 3 innebär minimal förbättring och 4 ingen förändring, medan 5 innebär minimal försämring. 93% av patienterna i placebogruppen, 90% i 5 mg-gruppen och 82% i 10 mg-gruppen fullföljde studien.

I den andra pivotala studien (3) randomiserades patienterna till placebo (n=162), 5 (n=154) respektive 10 (n=157) mg donepezil per dygn under 24 veckor följda av en sex veckors washout-period. ADAS-cog-poängen förbättrades (p<0,0001) i de båda grupperna behandlade med donepezil jämfört med den placebobehandlade gruppen vid mätningarna vecka 12, 18 och 24. Den genomsnittliga skillnaden i poäng mellan placebo och 5 mg-gruppen var efter 24 veckor -2,49±0,51 och för 10 mg-gruppen -2,88. Alla patienterna försämrades efter utsättande av aktiv behandling och hade efter washout-perioden nått samma poäng som placebogruppen. CIBI-C Plus var efter 24 veckor 4,51 i placebogruppen, 4,15 i 5 mg-gruppen och 4,07 i 10 mg-gruppen (p<0,001). I denna studie fullföljde 80% av placebopatienterna behandlingen, 85% av patienterna behandlade med 5 mg och 68% av de patienter som behandlades med 10 mg.

 

Obs, arkiverad monografi

Säkerhet

I de kontrollerade studierna exponerades 747 patienter för donepezil, varav 350 exponerades för 5 och 315 för 10 mg per dygn. I öppna förlängningsstudier har >600 patienter behandlats minst ett år. Allvarliga avvikande händelser upplevdes hos 5% av de placebobehandlade patienterna och 5 respektive 7% av dem som fick 5 respektive 10 mg per dygn. Dominerande biverkningar var illamående (11%), diarré (10%), sömnproblem (9%), muskelkramper (6%), kräkningar (5%), trötthet (5%). Det förekom inga signifikanta avvikelser i laboratorieparametrar bortsett från en lätt ökning av keratinkinas (CK)-värden. Isoenzymanalys talade för att den ökade CK-nivån härrörde från skelettmuskulaturen. Ingen korrelation sågs mellan CK-värden och frekvensen muskelkramper. Inga abnormiteter i leverfunktionen noterades.

Litteratur

1. Rogers SL, Friedhoff LT and the Donepezil Study Group. The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease: Results of a US multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Dementia 1996;7:293-303.
2-3. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.

 
 

Aricept (donepezil)

ATC-kod:
N06DA02
Form, styrka:
Tabletter 5 och 10 mg
Tillståndsinnehavare:
Pfizer AB
Godkännandeprocedur:
EU kommissionen
Godkännandedatum:
14 juli 1997
Monografins publiceringsdatum:
14 maj 1998
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 1997;8(7). ISSN 1101-7104.

 

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@mpa.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies