Cialis (tadalafil)

Obs, arkiverad monografi. Cialis är godkänt för behandling av erektil dysfunktion hos män. (Tryckt version: 2003;14(2)).

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Cialis (tadalafil) är, som sildenafil, en selektiv hämmare av fosfodiesteras 5 med indikationen erektil dysfunktion. Liksom för sildenafil krävs sexuell stimulering för att läkemedlet skall ha effekt. Andelen responders vid kliniska prövningar, d.v.s. patienter som återfår normal erektil förmåga var sammanlagt i placebogrupperna 10,9% medan den var 39,7% och 58,6% i grupperna som erhöll 10 respektive 20 mg tadalafil. Läkemedlet har en lång halveringstid vilket medför att effekt kan kvarstå i 24-36 timmar. Läkemedlet har visats ha effekt hos patienter med diabetes. Inga studier har dock genomförts på patienter med skador i centrala nervsystemet eller som genomgått olika typer av kirurgi i bäckenet.

Huvudvärk, dyspepsi, ryggvärk och andra myalgier, nästäppa och hudrodnad är vanliga biverkningar. Relevanta jämförande studier mot sildenafil saknas.

Läkemedelsverkets värdering

Tadalafil är den andra selektiva hämmaren fosfodiesteras 5 för behandling av erektil dysfunktion. Effektiviteten jämfört med sildenafil är ej klarlagd men förefaller vara likartad. En skillnad jämfört med sildenafil är att tadalafil har längre verkningstid. Betydelsen av detta för säkerheten är ej klarlagd. En annan skillnad är att effekt av tadalafil, i motsats till fallet för sidenafil, ej har dokumenterats hos patienter med neurologiska skador såsom ryggmärgsskada eller hos patienter som genomgått olika former av kirurgi i bäckenet.

Verksam beståndsdel

Cialis (tadalafil)
 
 Illustration molekyl


Tadalafil är en i vatten praktiskt taget olöslig substans. Molekylen har två kirala kol varför fyra stereoisomerer är möjliga. Det är endast den ena av dessa, R,R-formen som ingår i Cialis. Endast en kristallstruktur har påvisats. 

 

Obs, arkiverad monografi

Indikationer

Behandling av erektil dysfunktion.
För att Cialis skall ha effekt krävs sexuell stimulering. Cialis skall ej användas av kvinnor.

Klinik

Bakgrund

Vid sexuell stimulering sker en lokal frisättning av kväveoxid i den erektiva vävnaden i penis, vilket stimulerar guanylcyklasaktiviteten. Detta höjer den intracellulära koncentrationen av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP) som relaxerar den glatta muskulaturen i blodkärlen. Detta leder till ökat inflöde av blod i penis och erektion. Hämmare av fosfodiesteras 5 minskar nedbrytningen av cGMP varvid svaret på frisättningen av kväveoxid förstärks. Fosfodiesterashämmare har ingen effekt vid avsaknad av sexuell stimulering.

1998 godkändes det första orala läkemedlet mot erektil dysfunktion, sildenafil, som är en selektiv hämmare av fosfodiesteras 5. Nu har ytterligare en selektiv hämmare av fosfodiesteras 5, tadalafil, godkänts.

En farmakokinetisk skillnad mellan tadalafil och sildenafil är att tadalafil har en halveringstid som är 17,5 timmar hos friska försökspersoner medan den för sildenafil är cirka fyra timmar.

Klinisk effekt

Doseffektstudier har genomförts med doser från 2-100 mg tadalafil. I alla studierna testades fixa doser i parallella grupper. Inga dostitreringsstudier har genomförts för att försöka belysa behandlingssvar på högre doser hos patienter som inte hade adekvat effekt av 10-20 mg. Med ledning av utfallet av doseffektstudierna testades doserna 10 och 20 mg i fas III-studierna.

Nyckelstudier

Sex placebokontrollerade parallellgruppstudier (1) har genomförts. I tre (1, 2, 3) av studierna gavs tadalafil i de rekommenderade doserna 10 och 20 mg. Alla studierna inleddes med en behandlingsfri period om fyra veckor för att fastställa den erektila funktionen och sexuell funktionen vid basnivån. Patienterna instruerades att ta läkemedlet vid behov oavsett tidpunkt för förväntad sexuell aktivitet. Effekten värderades efter tolv veckor i sex studier, (interimsrapport i en) och efter sex månader i en studie. Totalt inkluderades 1 113 patienter i de sex studierna.

Studiepopulationen utgjordes av män över 18 år i stabilt monogamt förhållande med kvinnlig partner och som hade haft minst tre månaders problem med erektil dysfunktion. Patienter som använde nitrater eller hade en instabil hjärtsjukdom inkluderande instabil angina, hjärtsvikt eller okontrollerad hypertoni uteslöts. I en studie inkluderades patienter med diabetes mellitus. Patienter som led av erektil dysfunktion p.g.a. ryggmärgsskada eller andra neurologiska skador, liksom prostatektomerade patienter eller patienter efter bäckenkirurgi eller trauma uteslöts eller studerades i ringa grad varför effektiviteten hos dessa patienter inte är känd.
Läkemedelseffekten värderades med hjälp av två frågeformulär. IIEF (International index of erectile dysfunction) är ett frågeformulär som utvärderar patientens uppfattning av den erektila funktionen under de senaste fyra veckorna. Den totala poängsumman kan variera från 1 till 30. En poängsumma > 26 betraktas som normal erektil funktion.

SEP-dagboken (Sexual Encounter Profile) är ett frågeformulär som fylls i av patienten kort efter varje samlagsförsök. SEP har fem frågor, svaren ska vara ja eller nej.

Det primära effektmåttet var sammansatt av tre variabler som belyste den erektila funktionen. Den ena belyste funktionen under de senaste fyra veckorna (IIEF-domänen erektil funktion), den andra och tredje var SEP-fråga 2 (Kunde du föra in din penis i din partners vagina?) och 3 (Var din erektion tillräckligt långvarig så att du kunde genomföra ett lyckat samlag?).

Utfallet av de tre studierna framgår av tabell I, II och III.

Tabell I Baspoäng och poäng efter 12 veckor enligt IIEF, domän erektil funktion vid behandling med placebo och tadalafil

Studie

Baspoäng

Placebo

12 veckor

10 mg tadalafil

12 veckor

20 mg tadalafil

12 veckor

1

15,7

18,1

22,6, p<0,001

25,0 p<0,001

2

15,4

13,0

 

23,7 p<0,001

3

15,0

14,5

21,2 p<0,001

23,3 p<0,001

 

Tabell II Andel (procent) jakande svar på frågan " Kunde du föra in din penis i din partners vagina?" enligt SEP-dagboken vid basnivån och efter 12 veckors behandling med placebo och tadalafil. 

Studie

Basnivå

Placebo

12 veckor

10 mg tadalafil

12 veckor

20 mg tadalafil

12 veckor

1

45,7

54,5

76,9, p<0,001

84,9 p<0,001

2

53,0

42,4

 

81,3 p<0,001

3

52,7

45,3

72,5 p<0,001

76,0 p<0,001

 

Tabell III Andel (procent) jakande svar på frågan "Var din erektion tillräckligt långvarig så att du kunde genomföra ett lyckat samlag?" enligt SEP-dagboken vid basnivån och efter 12 veckors behandling med placebo och tadalafil.

Studie

Basnivå

Placebo

12 veckor

10 mg tadalafil

12 veckor

20 mg tadalafil

12 veckor

1

26,2

42,8

70,0 p<0,001

78,0 p<0,001

2

30,8

26,2

 

74,1 p<0,001

3

27,9

31,9

56,7 p<0,001

61,5 p<0,001

 

Responders definierades som de patienter som uppnådde normal erektil funktion d.v.s. >26 poäng enligt IIEF. I placebogruppen var andelen responders 11% medan den var 40% och 59% i 10 mg respektive 20 mg gruppen. Vad gäller insättande av effekt och duration av effekt i förhållande till intag av tadalafil talar data för god effekt efter 30 min och att effekten varar upp till 12 timmar. Ytterligare studier (2,3,4) påvisar dock viss kvarstående effekt vid 24 timmar. I sexmånadersstudien sågs inga tecken till utveckling av tolerans. Studien som genomfördes på patienter med diabetes visade att 10 och 20 mg tadalafil hade konsistent effekt jämfört med placebo.

Jämförande studier mot sildenafil medger inte att man kan dra några slutsatser avseende eventuella skillnader i effekt.

 

Obs, arkiverad monografi

Säkerhetsvärdering

Totalt har 3 571 patienter och friska försökspersoner exponerats för tadalafil i olika doser. Endast 311 patienter behandlades med 20 mg dosen. Genomsnittlig behandlingstid var 90 dagar. Patienterna tog i genomsnitt 25-30 doser under denna tid.

Biverkningar som förekom hos mer än 2% av de tadalafilbehandlade patienterna och var mer vanliga än i placebobehandlade grupper var; huvudvärk, dyspepsi, ryggvärk, myalgi, nästäppa, flushing (Tabell IV).

Tabell IV Biverkningar som förekom hos >2% av patienterna och var vanligare än hos placebobehandlade patienter

 

Biverkning

Placebo (%)

Tadalfil, 10-20 mg (%)

Huvudvärk

5,5

14,5

Dyspepsi

1,9

12,3

Ryggvärk

4,2

6,5

Myalgi

1,9

5,7

Nästäppa

-

4,3

Flushing

-

4,1

 

Inga dödsfall eller allvarliga biverkningar som bedömdes vara relaterade till tadalafilbehandlingen förekom. Inga skillnader i incidensen av hjärtinfarkt sågs hos de tadalafil - respektive placebobehandlade patienterna av vilka ungefär 10% hade tecken till ischemisk hjärtsjukdom. Tadalafil sänker blodtrycket, speciellt hos patienter som behandlades med angiotentensin II-receptor antagonister. I likhet med sildenafil skall tadalafil ej användas i samband med nitratbehandling. Djurstudier har visat testikelförändringar, dock kan tillgängliga humandata ej ge evidens om testikeltoxicitet hos människa. Av detta skäl kommer en säkerhetsstudie med nio månaders duration att genomföras i syfte att dokumentera kronisk användning (5).

Jämförande studier med sildenafil medger inte bedömning om huruvida säkerhetsprofilen skiljer sig åt för de två läkemedlen.

Litteratur

1. Brock GB, McMahon CG, Chen KK et al. Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction: results of integrated analyses. J Urol 2002;168:1332-6.
2. Porst H, Rosen R, Padma-Nathan H et al. Tadalafil allows men with erectile dysfunction to have successful intercourse for up to 36 hours postdose. J Urol 2002;167(Suppl. 4):177.
3. Licht MR, Lewis RW, Wollan PC et al. Comparison of Rigiscan and sleep laboratory nocturnal tumescence in the diagnosis of organic impotence. J Urol 1995;154:1740-3.
4. Padma-Nathan H, Rosen R, Shabsigh R et al. IC351 (CialisÔ ) provides prompt response and extended period of responsiveness for the treatment of men with erectile dysfunction (ED). J Urol 2001;165(5 Suppl.):224.
5. European Public Assessment Report, CPMP/3960/02.

 

 
 

Cialis (tadalafil)

ATC-kod:
G04BE08
Form, styrka:
Tabletter 10 mg, 20 mg
Tillståndsinnehavare:
Eli Lilly Sweden AB
Godkännandeprocedur:
Centrala proceduren
Godkännandedatum för ny indikation:
12 november 2002
Monografins publiceringsdatum:
26 mars 2003
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2003;14(2). ISSN 1101-7104.

 

Relaterad information

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@mpa.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies