Dukoral (oralt vaccin mot kolera)

Obs, arkiverad monografi. Dukoral är det enda godkända koleravaccinet i Sverige. (Tryckt version: 2007;18(3)).

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Dukoral är ett oralt vaccin mot kolera. Det består av värme- eller formalinavdödade Vibrio cholerae O1-celler samt 1 mg av koleratoxinets B-subenhet (CTB) rekombinant framställt. Grundimmuniseringen omfattar två doser till vuxna och barn över sex års ålder och tre doser till barn 2–6 år gamla. En boosterdos rekommenderas inom två år till vuxna och barn över sex år och efter sex månader till barn 2–6 år.

Skyddseffekten mot kolera är studerad i flera stora fältstudier. I en fältstudie i Bangladesh ingick över 89 000 försökspersoner, både barn från två års ålder och vuxna. Skyddseffekten i hela studiepopulationen under de första sex månaderna var 85 % (95 % CI: 56; 95) (p = 0,001). Båda biotyperna, klassisk och El Tor, förekom i studien. För vuxna visades skyddet vara i upp till två år, medan skyddseffekten hos barn avtog efter de första sex månaderna. Resultaten på vuxna bekräftades sedan i en studie i Peru på militärpersonal. I studien ingick 1 563 försökspersoner. Sannolikt var merparten av dessa immunologiskt naiva för kolera. Skyddseffekten var 85 % (p = 0,004). Samtliga kolerafall i studien orsakades av El Tor-stammar.

Eftersom koleratoxinet korsreagerar med värmelabilt toxin (LT) från enterotoxinbildande E. coli (ETEC) har skyddseffekten mot ETEC också studerats. Dock bedömdes inte de studier som genomförts avseende skydd mot ETEC ge tillräckligt underlag för att styrka denna indikation för Dukoral.

Utvärderingen av säkerheten varierade mellan olika kliniska prövningar när det gäller övervakningssystem, definition av symtom och uppföljningstid. I de flesta studierna utvärderades biverkningarna med hjälp av passiv övervakning. Gastrointestinala symtom inklusive buksmärtor, diarré, lös avföring, illamående och kräkningar förekom med samma frekvens i vaccin- och placebogrupperna.

Läkemedelsverkets värdering

Dukoral är det enda vaccinet mot kolera som är registrerat i Sverige idag. Det är ett värdefullt vaccin för resenärer till områden som är endemiska/epidemiska för kolera, framför allt för dem som kommer att vistas i högriskområden under längre tid.

Verksam beståndsdel

Varje dos vaccinsuspension (3 ml) innehåller:
• Totalt 1 x 1011 bakterier av följande stammar:

Vibrio cholerae O1 Inaba, klassisk biotyp (värmeinaktiverad)

25 x 109 bakterier*

Vibrio cholerae O1 Inaba, El Tor biotyp (formalininaktiverad)

25 x 109 bakterier*

Vibrio cholerae O1 Ogawa, klassisk biotyp (värmeinaktiverad)

25 x 109 bakterier*

Vibrio cholerae O1 Ogawa, klassisk biotyp (formalininaktiverad)

25 x 109 bakterier*

 • Rekombinant koleratoxin B-subenhet (rCTB) 1 mg
(producerat i V. cholerae O1 Inaba, klassisk biotyp stam 213)

*Bakteriehalt före inaktivering.

Indikationer

Dukoral är indicerat för aktiv immunisering mot sjukdom orsakad av Vibrio cholerae serogrupp O1 hos vuxna och barn från två år som ska besöka endemiska/epidemiska områden.

Användningen av Dukoral ska bedömas på basis av officiella rekommendationer där hänsyn tas till den epidemiologiska variabiliteten och risken att ådraga sig sjukdomen i olika geografiska områden samt under olika resebetingelser.

Dosering

Vaccinet är avsett för oralt bruk. Vaccinsuspensionen ska före intag blandas med en natriumbikarbonatlösning enligt beskrivningen nedan.

 

Obs, arkiverad monografi

Grundimmunisering

Grundimmunisering omfattar två doser för vuxna och barn från sex år. Barn 2–6 år bör erhålla tre doser. Doserna ges med minst en veckas mellanrum. Om mer än sex veckor förflutit mellan doserna bör grundimmuniseringen startas på nytt.

Immuniseringen ska avslutas minst en vecka före potentiell exponering för Vibrio cholerae O1.

Boosterdos

En boosterdos rekommenderas inom två år för vuxna och barn från sex år och efter sex månader för barn 2–6 år. Det finns inga kliniska effektdata för upprepad boosterdosering. Om mer än två år har förflutit bör grundimmuniseringen förnyas.

Dukoral har administrerats till barn mellan ett och två år i säkerhets- och immunogenicitetsstudier, men effekten har inte studerats i denna åldersgrupp. Därför rekommenderas inte Dukoral till barn yngre än två år.

Administreringssätt

Natriumbikarbonat medföljer i form av brusgranulat som löses i ett glas kallt vatten (cirka 150 ml). Vaccinsuspensionen blandas med natriumbikarbonatlösningen och dricks inom två timmar. Föda och dryck samt oral administration av andra läkemedel ska undvikas en timme före och en timme efter vaccination.

Barn 2-6 år: Hälften av natriumbikarbonatlösningen hälls bort och återstoden (cirka 75 ml) blandas med hela innehållet i vaccinflaskan.

Klinik

Bakgrund

Kolera är en diarrésjukdom som har orsakat världsomfattande epidemier (pandemier) sedan århundraden tillbaka. Numera förekommer kolera nästan uteslutande i utvecklingsländer. Den sjunde pandemin startade 1961 i Indonesien och spreds snabbt till angränsande länder i Asien och kom till Västafrika på 70-talet och till Sydamerika 1991. Båda dessa kontinenter hade varit fria från kolera under 100 år innan den nuvarande pandemin drabbade dem. I Latinamerika är kolera numera under kontroll och endast få fall rapporteras från enstaka länder, medan i Afrika och Asien är kolera i vissa regioner nu endemisk. Den årliga incidensen av kolera uppskattas till 5,5 miljoner diarréfall och uppskattningsvis 120 000 dödsfall orsakas av kolera. I endemiska områden är incidensen högst bland barn över två års ålder. I icke-endemiska områden som drabbas av en koleraepidemi är alla ålderskategorier lika utsatta. Det är relativt ovanligt att resenärer drabbas av kolera, men vissa riskgrupper kan identifieras, t.ex. de som vistas i områden med hög risk för kolera under längre tid.

Av dem som smittas av V. cholerae O1 drabbas mellan 1:3 och 1:100 av kolera. Beroende på geografiskt område, inokuleringsdos, biotyp och immunstatus kan utgången av infektionen bli alltifrån asymtomatisk till dödlig. Kolera karakteriseras av vattnig diarré. Vätskeförlusterna är i allvarliga fall mycket stora och kan bli upp till 18 liter vätska per dygn. Kolera är en av de infektionssjukdomar som har snabbast dödlig utgång. Oral eller intravenös vätskeersättning utgör den viktigaste behandlingen, medan antibiotika kan förkorta sjukdomsförloppet något. Sedan oral vätskeersättning (ORS) kom i bruk har dödligheten i kolera sänkts avsevärt, från upp till 50 % i svår kolera till < 0,5 %.

Kolera orsakas av Vibrio cholerae serogrupp O1 och O139. Kolera indelas även i serotyp, Inaba, Ogawa eller Hikojima samt i biotyp, klassisk eller El Tor. Den sjunde kolerapandemin orsakas av V. cholerae O1, vanligen El Tor. V. cholerae O139 är än så länge begränsad till Asien, men det går inte att utesluta att även denna serogrupp kan spridas över världen.

V. cholerae koloniserar tunntarmen och bildar där koleratoxin (CT). Infektionen är inte invasiv utan begränsad till epitelytan av tarmlumen och orsakar inte någon nämnvärd inflammation. CT består av den enzymatiskt aktiva A-subenheten och den bindande B-subenheten (CTB). CTB binder till GM1-receptorn på enterocyter och A-subenheten internaliseras och påverkar den intracellulära nivån av cAMP, vilket leder till kraftigt utflöde av vatten och elektrolyter.

Kolera ger upphov till skyddande immunitet, vilket visats både i kliniska och epidemiologiska studier. Troligen är såväl antikroppar mot O-antigen (LPS) som mot toxinet skyddande och genom synergieffekt blir skyddet starkast om båda förekommer. Skyddet medieras av sekretoriskt IgA, som utsöndras i tarmlumen och förhindrar kolonisation samt neutraliserar toxinet. Det finns även andra skyddande antigen, såsom ”toxin co-regulated pilus” (TCP), men dess roll efter naturlig infektion är inte helt klarlagd. Skyddet är serotypspecifikt, men ett visst korsskydd är påvisat. Serumantikroppar induceras efter infektion eller vaccination, men något serologiskt korrelat till skydd har inte etablerats. Vibriocidala antikroppar som neutraliserar kolerabakterien i närvaro av komplement används ofta som markör för genomgången infektion eller vaccination.

Enterotoxinbildande E. coli (ETEC) producerar ett värmelabilt toxin (LT) som har likheter på aminosyranivå (cirka 80 % homologi) med koleratoxinet (CT). Funktionell och immunologisk korsreaktivitet mellan LT och CT har demonstrerats. ETEC producerar även ett värmestabilt toxin (ST). Cirka två tredjedelar av bakteriestammarna producerar LT, ensamt eller ihop med ST. ETEC orsakar cirka 30–50 % av all turistdiarré (TD) och är den enskilt viktigaste orsaken till TD. Incidensen av LT-ETEC varierar dock kraftigt geografiskt och över tid. Ett vaccin som skyddar mot LT-producerande ETEC kan därför teoretiskt endast skydda mot högst 10–33 % av all turistdiarré om skyddseffekten är 100 %.

Vaccinhistorik

Tidigare fanns parenterala helcellsvaccin mot kolera, men de gav endast upphov till omkring 50 % skyddseffekt under kort tid och var förknippade med biverkningar. De används numera i mycket begränsad omfattning och rekommenderas inte av WHO. Oral administration är det mest effektiva sättet att stimulera ett lokalt antikroppssvar i tarmen, och därför har forskningen inriktats på att ta fram orala vacciner mot kolera.

Dukoral registrerades i Sverige (nationellt godkännande) 1991. Indikationen utökades 1996 till att även inkludera skydd mot turistdiarré orsakad av LT-producerande ETEC. För att få registrera Dukoral i andra europeiska länder ansökte företaget om ett centralt godkännande i samtliga EU-länder, vilket är ett krav för rekombinanta produkter. Under proceduren drogs ETEC-indikationen tillbaka, eftersom den europeiska vetenskapliga kommittén (CHMP) inte ansåg att skyddseffekten mot LT-ETEC var övertygande dokumenterad. Efter att en produkt godkänts centralt upphör det gamla nationella godkännandet att gälla, och därför är Dukoral nu endast godkänt för prevention av kolera även i Sverige.

Klinisk effekt

Skyddseffekten mot kolera är visad i två fältstudier, en i Bangladesh och en i Peru, vilka beskrivs mer utförligt nedan. Ytterligare två studier där skyddseffekten mot kolera var primär effektvariabel genomfördes. Den första studien, Peru Pampas, visade inte på någon skyddseffekt mot kolera under första årets uppföljning. De negativa resultaten förklarades troligen av kvalitetsproblem med svårigheter att identifiera prover korrekt, övervägande milda kolerafall, där man tidigare visat sämre effekt samt att tvådosschema användes även för barn. Den fjärde effektstudien i Arequipa, Peru, var inte konklusiv, eftersom inga kolerafall inträffade under uppföljningsperioden.

Tabell I. Översikt över koleraeffektstudier med Dukoral.

Land

N

Kommentar

Bangladesh

89 152

Fas III, fältstudie

Peru

1 563

Fas III, militär

Peru, Pampas

21 924

Fas III, fältstudie

Arequipa, Peru

82 762

Fas III, ej konklusiv

 

 

Obs, arkiverad monografi

Fältstudie i Bangladesh

Detta var en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie i endemisk population i Bangladesh, där barn 2–15 år gamla och vuxna över 15 år ingick. Majoriteten av de vuxna var kvinnor. Försökspersonerna randomiserades till tre behandlingsgrupper som fick helcellsvaccin med CTB, enbart helcellsvaccin eller placebo. Tre doser av respektive vaccin eller placebo gavs med sex veckors intervall. Skyddseffekten i hela populationen under de första sex månaderna var 85 % (95 % CI: 56; 95) (p = 0,001). I Tabell II och III visas resultaten uppdelade på vuxna och barn över sex års ålder samt barn under sex år under en uppföljningstid av tre år.

Tabell II. Skyddseffekt efter tre doser vaccin eller placebo bland försökspersoner > 6 år gamla. 

 

Kolerafall

Skyddseffekt, %
(95 % CI)

Tid efter vaccination

Dukoral
n =17 420

Placebo
n = 17 420

6 månader

4

17

76 (30; 92) p = 0,009

År 1

20

82

76 (60; 85) p < 0,001

År 2

23

58

60 (36; 76) p < 0,001

År 3

18

33

45 (3; 69) p = 0,038

 

Tabell III. Skyddseffekt efter tre doser vaccin eller placebo bland försökspersoner < 6 år gamla.

 

Kolerafall

Skyddseffekt, %

(95 % CI)

Tid efter vaccination

Dukoral
n = 3 721

Placebo
n =3 800

6 månader

0

9

100

År 1

27

49

44 (10; 65) p = 0,016

År 2

17

26

33 (–23; 64) n.s.

År 3

23

18

< 0

 

Subanalyser har visat att skyddseffekten mot svår kolera var något högre än mot mildare former. Skyddseffekten per serotyp och biotyp analyserades också (Tabell IV).

Tabell IV. Skyddseffekt per V. cholerae serotyp och biotyp i alla åldersgrupper efter tre doser vaccin eller placebo.  

 

Kolerafall

Skyddseffekt, %

(95 % CI)

Sero/Biotyp

Dukoral
n = 21 141

Placebo
n = 21 220

Inaba År 1

4

5

20 (–199; 78) n.s.1

År 2

8

26

69 (32; 86) p = 0,004

Ogawa År 1

43

126

66 (52; 76) p < 0,001

År 2

32

58

45 (15; 64) p = 0,007

Classical År 1

32

92

65 (48; 77) p < 0,001

År 2

11

40

72 (46; 86) p < 0,001

El Tor År 1

15

39

61 (30; 79) p = 0,002

År 2

29

44

34 (-6; 59) p = 0,084

1Not significant

Militärstudie i Peru

Denna studie inkluderade endast vuxna män och ägde rum 1994, mindre än tre år efter att de första kolerafallen detekterats på den sydamerikanska kontinenten. Incidensen av kolera var mycket hög i studien, vilket tyder på att studiepopulationen var immunologiskt naiv för kolera. Uppföljningstiden var cirka sex månader och skyddseffekten var 85 % (95 % CI: 38; 97) (p = 0,004) baserat på två fall i vaccingruppen och 14 i placebogruppen. Samtliga kolerafall var av biotyp El Tor. Denna studie i ett icke-endemiskt område där studiepopulationen saknade tidigare exponering för kolera ansågs vara representativ även för immunologiskt naiva resenärer.

Övriga effektstudier

Även effekten mot enterotoxisk Escherichia coli (ETEC) har studerats i kliniska effektstudier. En pilotstudie på finska resenärer visade en kortsiktig skyddseffekt på 60 % mot LT-producerande ETEC, som dock inte var statistiskt signifikant. Skyddseffekten mot turistdiarré oavsett orsak var 23 % (ej signifikant). I den tidigare nämnda Bangladeshstudien var skydd mot ETEC-infektion ett sekundärt syfte och man kunde visa en korttidseffekt på 67 % (95 % CI 16; 87 %) mot LT-producerande ETEC i endemisk befolkning. Ytterligare en studie gjordes med syfte att bestämma skyddseffekten mot ETEC på nordamerikanska studenter som reste till Mexico. Studien var dock inte optimalt designad för sitt syfte, då vaccinet gavs först vid ankomsten till Mexico. Skyddseffekten uppmättes till 50 % en vecka efter andra dosen. Majoriteten av ETEC-fallen inträffade dock under vaccinationsperioden, dvs. då inget skydd ännu kan förväntas. Ytterligare studier behövs för att säkerställa skyddseffekten mot diarré orsakad av LT-producerande ETEC.

Immunogenicitet

Något serologiskt korrelat till skydd mot kolera finns inte etablerat. Både vaccination och infektion ger upphov till vibriocidala serumantikroppar mot V. cholerae. I de kliniska studierna uppvisade 35–55 % av försökspersonerna vibriocidala antikroppar i serum efter 2–3 doser. Mellan 78 och 87 % av försökspersonerna utvecklade IgA mot CTB i serum efter primärimmunisering. Hos personer med pre-existerande vibriocidtitrar sågs ett lägre vaccinationssvar än hos immunologiskt naiva personer.

Eftersom skyddet mot kolera medieras av IgA i tarmen är det lokala immunsvaret sannolikt det mest relevanta indirekta effektmåttet. Det är dock förenat med praktiska svårigheter att mäta tarmantikroppar i större studier och på t.ex. barn. I explorativa studier har specifika IgA-antikroppar i tarmlavage påvisats hos 70–100 % av de vaccinerade försökspersonerna.

En boosterdos som gavs efter ett par månader upp till fem år efter primärimmunisering utlöste en anamnestisk reaktion, både systemiskt och lokalt i tarmslemhinnan, vilket tyder på ett immunologiskt minne. Durationen av det immunologiska minnet beräknades till minst två år hos vuxna.

 

Obs, arkiverad monografi

Säkerhetsvärdering

Dukorals säkerhet har utvärderats i kliniska prövningar som omfattade både vuxna och barn och som utfördes i både endemiska och icke-endemiska länder för kolera och för LT-producerande ETEC. Utvärderingen av säkerheten varierade mellan olika kliniska prövningar när det gäller övervakningssystem, definition av symtom och uppföljningstid. I de flesta studierna utvärderades biverkningarna med hjälp av passiv övervakning.

Säkerhetsdata från de kliniska studierna involverade 45 071 personer, varav 5 300 barn i åldern 1–5 år, som fick åtminstone en dos av Dukoral. Vaccinsäkerhet utvärderades också i speciella riskpopulationer såsom hiv-infekterade personer, patienter med IgA-brist och kolektomerade patienter. De vanligaste rapporterade biverkningarna var gastrointestinala symtom inklusive buksmärtor, diarré, lös avföring, illamående och kräkningar, vilka förekom med samma frekvens i vaccin- och placebogrupperna. Symtomen var generellt lindriga, av kort duration och krävde ingen specifik behandling. Biverkningsprofilen var densamma hos barn. Inga allvarliga biverkningar rapporterades i studierna.

Sedan första registreringen 1991 har mer än 1 miljon doser distribuerats till cirka 500 000 resenärer i de skandinaviska länderna. Endast ett fåtal biverkningar och av lindrig art har rapporterats. Rapporteringen var jämnt utspridd över åren.

Referenser

Studier Bangladesh

  1. Clemens JD, et al. Field trial of oral cholera vaccines in Bangladesh. Lancet, 1986;2:124–17.
  2. Clemens JD, et al. Field trial of oral cholera vaccines in Bangladesh: Results of one year of follow-up. J Infect Dis 1988;258:60–9.
  3. Clemens JD, et al. Cross-protection by B-subunit-whole cell cholera vaccine against diarrhea associated with heat-labile toxin-producing enterotoxigenic Escherichia coli: Results of a large-scale field trial. J Infect Dis 1988;158:372–7.
  4. Clemens JD, et al. Field trial of oral cholera vaccines in Bangladesh: Results from three-year follow-up. Lancet 1990;335:270–3.
  5. Clemens JD, et al. Field trial of oral cholera vaccines in Bangladesh: evaluation of anti-bacterial and anti-toxic breast-milk immunity in response to ingestion of the vaccines. Vaccine 1990;8:469–72.
  6. Clemens JD, et al.Breast-feeding and the risk of severe cholera in rural Bangladesh. Am J Epidemiol 1990;131:400–11.
  7. Clemens JD, et al. Evidence that inactivated oral Cholera vaccines prevent and mitigate vibrio cholerae O1 infections in a cholera-endemic area. J Infect Dis 1992;166:1029–34.
  8. Sack DA, et al. Antibody responses after immunization with killed oral cholera vaccines during the 1985 vaccine field trial in Bangladesh. J Infect Dis 1991;164:407–11.
  9. Clemens JD, et al. Field trial of oral cholera vaccines in Bangladesh: Serum vibriocidal and anti-toxic antibodies as markers of the risk of cholera. J Infect Dis 1991;163:1235–42.
  10. Van Loon FPL, et al. Field trial of inactivated oral cholera vaccines in Bangladesh: results from 5 years of follow-up. Vaccine 1996:14:162–6.
  11. Ali M, et al. Herd immunity conferred by killed oral cholera vaccines in Bangladesh: a reanalysis. Lancet 2005;366:44–9.

Peru, Militärstudie

Sanchez JLB, Vasquez R, Begue E, et al. Protective efficacy of oral whole-cell/recombinant-B-subunit cholera vaccine in Peruvian military recruits. Lancet 1994;344:1273–6.

Peru Pampas

Taylor DNV, Cardenas JL, Sanchez RE, et al. Two-year study of the protective efficacy of the oral whole cell plus recombinant B subunit cholera vaccine in Peru..J Infect Dis 2000;181:1667–73.

Finland

Peltola HA, Siitonen H, Kyronseppa I, et al. Prevention of travellers' diarrhoea by oral B-subunit/whole-cell cholera vaccine. Lancet 1991;338:1285–9.

Mexico

Scerpella EG, et al. Safety, immunogenicity and protective efficacy of the whole-cell/recombinant B subunit (WC/rBS) oral cholera vaccine against travelers’ diarrhea. J Travel Med 1995;2:22–7.

 
 

Dukoral (oralt vaccin mot kolera)

ATC-kod: J07AE01 

Form, styrka:
Suspension och brusgranulat till oral suspension
Tillståndsinnehavare:
SBL Vaccin AB
Godkännandeprocedur:
Centrala proceduren
Godkännandedatum:
28 april 2004
Monografins publiceringsdatum:
19 mars 2007
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2007;18(3). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies