Entyvio (vedolizumab)

Obs, arkiverad monografi. För patienter som inte svarar på TNF-α-terapi kan Entyvio vara en värdefull behandlingsmöjlighet. Även för patienter som inte svarar på första linjens behandling kan Entyvio, med en annan verkningsmekanism och säkerhetsprofil än redan etablerade metoder, utgöra ett alternativ. Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2014:25(6).

Obs, arkiverad monografi

Indikation, dosering

Ulcerös kolit

Entyvio är indicerat för behandling av vuxna patienter med ulcerös kolit med måttlig till svår sjukdomsaktivitet som inte svarat tillfredsställande på, som uppvisat avtagande behandlingssvar eller som är intoleranta mot konventionell behandling eller en TNF-α-antagonist (antagonist mot tumörnekrosfaktor alfa).

Crohns sjukdom

Entyvio är indicerat för behandling av vuxna patienter med Crohns sjukdom med måttlig till svår sjukdomsaktivitet som inte svarat tillfredsställande på, som uppvisat avtagande behandlingssvar eller som är intoleranta mot konventionell behandling eller en TNF-α-antagonist (antagonist mot tumörnekrosfaktor alfa).
Den rekommenderade dosen av Entyvio är 300 mg administrerat som en intravenös infusion vecka noll, två och sex, och därefter var åttonde vecka.

Sammanfattning av kliniska data

Data från barn och ungdomar saknas.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Den aktiva substansen, vedolizumab (VDZ) är en rekombinant antikropp som binder till integrin α4β7. Integrinet uttrycks framför allt på en undergrupp av T-hjälparlymfocyter som migrerar till tarmen och som anses vara en viktig faktor för utveckling av de inflammatoriska tarmsjukdomarna Crohns sjukdom (CD) och ulcerös kolit (UC). Bindningen inhiberar leukocyternas adhesion till och migration genom tarmepitelet. Vedolizumab är den första substansen som enbart binder α4β7 och förväntas därmed ha en selektiv effekt på en undergrupp av T-lymfocyter predestinerade att migrera till tarmen.

Inverkan på migreringen av T-lymfocyter och på gastrointestinal inflammation har visats i djurmodell och hos människa.

Farmakokinetiken för VDZ är jämförbar mellan UC- och CD-patienter. I kliniska doser är kinetiken linjär med en halveringstid på 25 dagar. Vid låga koncentrationer är halveringstiden kortare. Tidigare behandling med TNF-α-antagonister påverkar kinetiken men denna effekt anses inte kliniskt relevant.

Obs, arkiverad monografi

Effekt

Den använda doseringen i fas III-programmet baserades på:

  • resultat från dos/effekt analyser i fas II
  • utveckling av humana anti-humana antikroppar
  • serumkoncentration av VDZ vid effektiv behandling
  • mättnadsgrad av α4β7 hos lymfocyter involverade i tarmens immunförsvar.

Det kliniska programmet omfattar, förutom fas II-studier, en pivotal studie på UC-patienter (Gemini I) som inleddes med en induktionsfas, vecka 0 till 6, följt av en underhållsfas vecka 6 till 52. Effekten utvärderades vecka 6 och 52. Inkluderade patienter hade måttlig till svår UC (Mayo score 6–12, endoskopi subscore ≥ 2).

Den pivotala studien på patienter med CD (Gemini II) hade en jämförbar design och inkluderade patienter med måttlig till svår CD (CDAI-score 220–450).

Båda effektstudierna var randomiserade, dubbelblindade och placebokontrollerade och både effekt av induktions- och underhållsbehandling studerades inom ramen för de två studierna. Studierna var dimensionerade för att möjliggöra separat utvärdering av induktions- och underhållsfas. Patienterna som inkluderades hade tidigare svarat otillräckligt på konventionell behandling inklusive kortikosteroider, immunsuppressiva läkemedel (6-merkaptopurin [UC/CD], azatioprin [UC/CD], metotrexat [CD]) och/eller TNF-α-antagonister eller var intoleranta eller hade kontraindikationer mot sådana behandlingar.

Samtidig peroral behandling med stabila doser aminosalicylater, kortikosteroider och/eller immunomodulerare var tillåten. För patienter som behandlades med kortikosteroider och som svarat på induktionsbehandlingen påbörjades nedtrappning av denna medicinering vecka 6.

I båda studierna var doseringen under induktionsfasen 300 mg VDZ eller placebo vecka 0 och 2. I underhållsfasen fick patienterna 300 mg VDZ var 4:e eller var 8:e vecka alternativt placebo var 4:e vecka.

En andra pivotal induktionsstudie har genomförts på patienter med CD där en majoritet av individerna (75 %) tidigare hade svarat otillräckligt på TNF--behandling (Gemini III). Även denna studie var randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad.

Långtidssäkerheten hos VDZ-behandlade patienter med måttlig till svår UC och CD studeras i en öppen pågående långtidsstudie (slutrapport planerad mars 2017).

Ulcerös kolit

Gemini I

Av totalt 895 patienter i induktionsfasen av Gemini I-studien, inkluderades 374 i en dubbelblindad randomiserad del (ITT-populationen för utvärdering av effekt) och 521 patienter erhöll öppen aktiv behandling. Gruppen som erhöll aktiv öppen behandling inkluderades för att säkerställa att det fanns ett tillräckligt antal patienter för inklusion till underhållsfasen. Patienter (n = 373) som svarat på behandlingen vecka 6 från både den öppna och dubbelblinda delen, randomiserades och inkluderades i underhållsfasen.

Vid studiestarten dominerades patienterna av kaukasier (82 %) och män (59 %), genomsnittsåldern var 40,3 år (åldersspann 18–78 år) och 4 % var äldre än 65 år (n = 33). Fyrtioåtta procent av de inkluderade patienterna hade tidigare behandlats med TNF-α-antagonister och för 367 patienter (41 %) hade den tidigare TNF-α-behandlingen inte lett fram till induktion av respons/remission.

Primär effektvariabel för induktionsdelen var andel patienter med klinisk respons vecka 6 och för underhållsfasen, klinisk remission vecka 52. Sekundära endpoints för induktionsbehandlingen var bland annat remission och för underhållsbehandlingen, slemhinneläkning och varaktig respons/remission (patienter med respons/remission både vecka 6 och vecka 52) samt kortikosteroidfri klinisk remission.

Respons definierades som en minskning av Mayo score med minst 3 poäng och minst 30 % skillnad från studiestart. Remission definierades som Mayo score ≤ 2 och inga subscore > 1, inklusive en minskning av rectal bleeding subscore (RBS) ≥ 1 alternativt RBS = 0 eller 1.

Behandlingen ledde till klinisk respons hos 47 % av patienterna behandlade med VDZ vecka 6 och till remission vecka 52 hos 45 % och 42 % av patienterna beroende på doseringsintervall. För resultat av induktionsbehandling för primär och högst rankade sekundär effektvariabel, se Tabell I. Resultat av underhållsbehandling visas i Tabell II.

Tabell I. Effekt av induktionsbehandling vecka 6 (ITT) (Gemini I) 

 

VDZ

n = 225

Placebo

n = 149

Klinisk respons*

Antal (%)

106 (47,1)

38 (25,5)

95 % CI

(40,6; 53,6)

(18,5; 32,5)

Skillnad jfr med placebo

21,7

 

95 % CI för skillnad mot placebo

(11,6; 31,7)

 

p-värde

< 0,0001

 

Klinisk remission*

Antal (%)

38 (16,9)

8 (5,4)

95 % CI

(12,0; 21,8)

(1,7; 9,0)

Skillnad jfr med placebo

11,5

 

95 % CI för skillnad mot placebo

(4,7; 18,3)

 

p-värde

0,0009

 

 

Tabell II. Effekt av underhållsbehandling vecka 52 (ITT) (Gemini I)

 

VDZ-Q8v*

n = 122

VDZ-Q4v**

n = 125

Placebo

n = 126

Klinisk remission***

Antal (%)

51 (41,8)

56 (44,8)

20 (15,9)

95 % CI

(33,1; 50,6)

(36,1; 53,5)

(9,5; 22,3)

Skillnad jfr med placebo

26,1

29,1

 

95 % CI för skillnad mot placebo

(14,9; 37,2)

(17,9; 40,4)

 

p-värde

< 0,0001

< 0,0001

 

Varaktig respons***

 

Antal (%)

69 (56,6)

65 (52,0)

30 (23,8)

95 % CI

(47,8; 65,4)

(43,2; 60,8)

(16,4; 31,2)

Skillnad jfr med placebo

32,8

28,5

 

95 % CI för skillnad mot placebo

(20,8; 44,7)

(16,7; 40,3)

 

p-värde

< 0,0001

< 0,0001

 

 

*VDZ var 8:e vecka, **VDZ var 4:e vecka, ***För definition av remission och varaktig respons, se text.

De sekundära effektvariablerna slemhinneläkning, varaktig klinisk remission och kortikosteroidfri klinisk remission, visade också på statistiskt signifikanta skillnader för VDZ jämfört med placebo.

Skillnaden mellan aktiv behandling och placebobehandling var statistiskt signifikant för det primära utfallsmåttet, vilket också stöds av resultaten av de sekundära effektvariablerna.

Crohns sjukdom

Gemini II

Av totalt 1 116 patienter med måttlig till svår CD i induktionsfasen av Gemini II-studien, inkluderades 368 i en dubbelblindad randomiserad delstudie (ITT-populationen för utvärdering av effekt av induktionsbehandling) och 748 patienter erhöll öppen aktiv behandling. Patienter som svarat på aktiv behandling vecka 6 (svar definierades här som CDAI-minskning ≥ 70 poäng) från både den öppna och dubbelblinda delen, randomiserades och inkluderades i uppföljningsfasen.

Vid studiestarten dominerades patienterna av kaukasier (89 %). Femtiotre procent av populationen var kvinnor, genomsnittsåldern var 36,1 år (åldersspann 18–77 år) och 2 % var äldre än 65 år (n = 23). Hälften av patienterna i ITT-populationen vid studiestart hade tidigare behandlats med TNF-α-antagonister och 48 % hade upplevt behandlingssvikt med minst ett TNF-α-läkemedel.

Primär effektvariabel för induktionsdelen var andel patienter med klinisk remission vecka 6 och klinisk respons vecka 6. Remission definierades som CDAI ≤ 150 och respons definierades som en minskning av CDAI ≥ 100 poäng (förstärkt kliniskt svar) från studiestart. Remission vecka 52 var primär effektvariabel för underhållsbehandlingen. Sekundära endpoints var bland annat respons, kortikosteroidfri remission vecka 52 och varaktig remission (patienter med remission vid ≥ 80 % av besökstillfällena inklusive vecka 52).

Behandlingen ledde till klinisk respons vecka 6, hos 31 % och till remission hos 15 % av patienterna behandlade med VDZ och till remission vecka 52, hos 39 % och 36 % av patienterna beroende på doseringsintervall. För resultat av induktionsbehandling för primär effektvariabel, se Tabell III. Resultat av underhållsbehandling för den primära effektvariabeln och för den högst rankade sekundära effektvariabeln visas i Tabell IV.

Tabell III. Effekt av induktionsbehandling vecka 6 (ITT) (Gemini II)

 

VDZ

n = 220

Placebo

n = 148

Klinisk remission*

Antal (%)

32 (14,5)

10 (6,8)

95 % CI

(9,9; 19,2)

(2,7; 10,8)

Skillnad jfr med placebo

7,8

 

95 % CI för skillnad mot placebo

(1,2; 14,3)

 

p-värde

0,0206

 

Klinisk respons*

Antal (%)

69 (31,4)

38 (25,7)

95 % CI

(25,2; 37,5)

(18,6; 32,7)

Skillnad jfr med placebo

5,7

 

95 % CI för skillnad mot placebo

(-3,6; 15,0)

 

p-värde

0,2322

 

*För definition av remission och respons, se text.

Tabell IV. Effekt av underhållsbehandling vecka 52 (ITT) (Gemini II) 

 

VDZ-Q8v*

n = 153

VDZ-Q4v**

n = 154

Placebo

n = 153

Klinisk remission***

 

Antal (%)

60 (39,0)

56 (36,4)

33 (21,6)

95 % CI

(31,3; 46,7)

(28,8; 44,0)

(15,1; 28,1)

Skillnad jfr med placebo

17,4

14,7

 

95 % CI för skillnad mot placebo

(7,3; 27,5)

(4,6; 24,7)

 

p-värde

0,0007

0,0042

 

Klinisk respons***

 

Antal (%)

67 (43,5)

70 (45,5)

46 (30,1)

95 % CI

(35,7; 51,3)

(37,5; 53,3)

(22,8; 37,3)

Skillnad jfr med placebo

13,4

15,3

 

95 % CI för skillnad mot placebo

(2,8; 24,0)

(4,6; 26,0)

 

p-värde

0,0132

0,0053

 

 

*VDZ var 8:e vecka, **VDZ var 4:e vecka, ***För definition av remission och respons, se text.

För övriga sekundära effektvariabler i underhållsfasen var skillnaden mellan VDZ och placebo statistiskt signifikant för kortikosteroidfri remission vecka 52 (p < 0,05) medan skillnaden mellan VDZ-behandling och placebobehandling för andel patienter med varaktig remission inte var statistiskt säkerställd.

Effekten av induktionsbehandling var statistiskt säkerställd för den ena av två primära endpoints (remission) medan respons, definierat som en minskning av CDAI ≥ 100 poäng, inte uppfylldes. För underhållsfasen var primär endpoint statistiskt signifikant och resultatet för två av tre sekundära endpoints visade på fördel för VDZ gentemot placebo.

Gemini III

Totalt inkluderades 416 patienter med måttlig till svår CD i studien. Av dessa var det 315 (76 %) som tidigare inte hade svarat på behandling med en TNF-α-antagonist och 101 av patienterna (24 %) var TNF-α-naiva. Patienterna randomiserades till behandling med 300 mg VDZ intravenöst vecka 0, 2 och 6 eller till placebo. Primär endpoint var andel patienter i remission vecka 6 i subgruppen av patienter som tidigare inte hade svarat på behandling med en TNF-α-antagonist.

Högsta rankade sekundära endpoints var remission i hela gruppen (patienter som inte svarat på TNF-α och patienter som var TNF-α-naiva) vecka 6, och andel patienter i remission vecka 10 i gruppen med tidigare behandlingssvikt och remission vecka 10 för hela gruppen. 

Vid studiestarten dominerades patienterna av kaukasier (90 %). Andel kvinnor i populationen var 57 %, genomsnittsåldern var 37,9 år (åldersspann 19–77 år) och 2,0 % var äldre än 65 år (n = 8). Andel patienter med tidigare behandlingssvikt med en TNF-α-antagonist som var i remission vecka 6 visas i Tabell V.

Tabell V. Effekt av induktionsbehandling vecka 6 hos patienter med tidigare TNF-α-behandlingssvikt (ITT) (Gemini III)

 

VDZ

n = 158

Placebo

n = 157

Klinisk remission*

Antal (%)

24 (15,2)

19 (12,1)

95 % CI

(9,6; 20,8)

(7,0; 17,2)

Skillnad jfr med placebo

3,0

 

95 % CI för skillnad mot placebo

(-4,5; 10,5)

 

p-värde

0,4332

 

*För definition av remission, se text.


Skillnaden mellan aktiv behandling och placebobehandling vecka 6 för hela populationen var 6,8 % (95 % CI: 0,1; 13,8; p = 0,0478).
Andel patienter i remission vecka 10 visas i Tabell VI.

Tabell VI. Effekt av induktionsbehandling vecka 10, primär effektvariabel (ITT) (Gemini III)

 

TNF-α-behandlingssvikt

ITT-subgrupp

Hela ITT-populationen

 

VDZ

n = 158

Placebo

n = 157

VDZ

n = 209

Placebo

n = 207

Klinisk remission*

Antal (%)

42 (26,6)

19 (12,1)

60 (28,7)

27 (13,0)

95 % CI

(19,7; 33,5)

(7,0; 17,2)

(22,6; 34,8)

(8,5; 17,6)

Skillnad jfr med placebo

14,4

 

15,5

 

95 % CI för skillnad mot placebo

(5,7; 23,1)

 

(7,8; 23,3)

 

p-värde

0,0012

 

< 0,0001

 

*För definition av remission, se text.

Remission hos patienter med tidigare behandlingssvikt var inte statistiskt säkerställd gentemot placebo vecka 6 medan statistiskt signifikanta skillnader i remission mellan VDZ- och placebobehandlade patienter vecka 10 uppnåddes i båda populationerna (svikt/naiva).

Obs, arkiverad monografi

Säkerhet

Vid godkännandet innehöll säkerhetsdatabasen data från 197 friska personer, 1 089 patienter med UC och 1 619 med CD som erhållit minst en dos VDZ. Antalet patienter som exponerats ≥ 1 år var 1 195 och 502 hade exponerats ≥ 2 år.

I de placebokontrollerade pivotala fas III-studierna rapporterades biverkningar hos patienter med aktiv behandling i något högre frekvens än för placebobehandlade (non-ITT-placebo = patienter enbart behandlade med placebo) (UC: 77 % placebo och 80 % VDZ; CD: 80 % placebo och 87 % VDZ). Det fanns endast små skillnader mellan de två doseringarna av VDZ avseende antal rapporterade biverkningar.

De mest frekvent rapporterade biverkningarna var relaterade till mag-tarmkanalen och till infektioner. Biverkningar relaterade till mag-tarmkanalen var framför allt försämring av den underliggande sjukdomen UC eller CD. Infektioner, vilka rapporterades med en högre frekvens hos aktivt behandlade patienter, var nasofaryngit, influensa och sinuit. Vanliga biverkningar som bedömdes vara relaterade till behandlingen var huvudvärk och ryggsmärta. Resultat från den öppna uppföljningsstudien tyder inte på att långtidsbehandling ökar risken för biverkningar. Biverkningar som ledde till att patienterna avslutade sitt deltagande i studierna var högre för placebobehandlade patienter med UC än för VDZ-behandlade (11 % jämfört med 6 %). För patienter med CD var förhållandet det omvända (10 % placebo, 11 % VDZ). Den vanligaste orsaken till avbrutet deltagande var bristande effekt.

Allvarliga biverkningar som rapporterades, både för patienter med UC och CD, var gastrointestinala tillstånd och infektioner. Antalet rapporterade allvarliga biverkningar hos placebobehandlade UC-patienter var 11 % (non-ITT-placebo) och 12 % av de patienter som fick aktiv behandling. För CD-patienter var motsvarande siffror 16 % för placebo och 24 % för VDZ. I den sistnämnda gruppen ingår patienter som inte svarade på VDZ-behandling vecka 6 och som i högre utsträckning drabbades av allvarliga biverkningar i mag-tarmkanalen. Allvarliga infektioner var associerade med exacerbation av UC eller CD. Tre fall av koloncancer rapporterades, en patient i UC-studien (av de som fick aktiv behandling) och två patienter i uppföljningsstudien. För patienterna med koloncancer upptäcktes dessa efter i genomsnitt nio år efter diagnos av UC/CD. Risk för malignitet är förhöjd hos båda patientgrupperna men en potentiellt ökad risk vid långtidsbehandling med VDZ kan i nuläget inte uteslutas.

Totalt rapporterades det 12 dödsfall i utvecklingsprogrammet. Fyra patienter med UC (bedömdes som inte relaterade till behandlingen) och åtta patienter med CD (två bedömdes vara relaterade till behandlingen, sepsis eller septisk chock i samband med kirurgi eller exacerbation av CD).
Inga fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats. Potentiella effekter av VDZ på den systemiska immunfunktionen och risk för PML har adresserats i produktinformationen.

Ett utbildningsmaterial för förskrivare är utformat av företaget i samband med godkännandet, där bland annat vikten av övervakning av eventuella symtom på PML poängteras. Det framgår också att på grund av en potentiell risk för att utveckla PML hos patienter som tidigare har behandlats med natalizumab ska behandling med Entyvio inte sättas in förrän 12 veckor efter den sista dosen av natalizumab.

Obs, arkiverad monografi

Läkemedelsverkets värdering

För patienter som inte svarar på TNF-α-terapi kan Entyvio vara en värdefull behandlingsmöjlighet. Även för patienter som inte svarar på första linjens behandling kan Entyvio, med en annan verkningsmekanism och säkerhetsprofil än redan etablerade metoder, utgöra ett alternativ. En direkt jämförelse med en TNF-α-antagonist saknas dock.

Entyvio har i kliniska studier visat på en god effekt i behandlingen av patienter med UC, både för induktion och för underhåll av symtom på längre sikt. För patienter med CD, kan det ta upp till 14 veckor för att uppnå full effekt. Detta bör uppmärksammas, speciellt för patienter med svår sjukdomsaktivitet.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
Litteratur

  1. En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) (www.ema.europa.eu).

Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket:

  1. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013;369:699–710.
  2. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2013;369:711–21.
  3. Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology. 2014 Sep;147(3):618–627.
 
 

Entyvio (vedolizumab)

ATC-kod: L04AA33

Form, styrka: Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, 300 mg

Tillståndsinnehavare: Takeda Pharma A/S

Godkännandeprocedur: Central

Godkännandedatum: 22 maj 2014

Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2014;25(6). ISSN 1101-7104

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies