Forxiga (dapagliflozin)

Obs, arkiverad monografi. Forxiga är avsett för vuxna från 18 år med diabetes mellitus typ 2 för att förbättra glykemisk kontroll. Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2013;(24)2.

Obs, arkiverad monografi

Indikation, dosering

Forxiga är avsett för vuxna från 18 år med diabetes mellitus typ 2 för att förbättra glykemisk kontroll som:

Monoterapi

När behandling med enbart kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll hos patienter för vilka behandling med metformin inte anses lämplig på grund av intolerans.

Tilläggsbehandling

I kombination med andra glukossänkande läkemedel, inklusive insulin, när dessa tillsammans med kost och motion, inte ger tillräcklig glykemisk kontroll.

Rekommenderad dos är 10 mg dapagliflozin en gång dagligen för monoterapi och som tilläggsbehandling till andra glukossänkande läkemedel inklusive insulin. Beträffande dosering i särskilda populationer, se produktresumé.

Sammanfattning

Dapagliflozin är det första godkända läkemedlet i klassen hämmare av sodium-glucose transporter 2 (SGLT2), avsett för behandling av patienter med typ 2-diabetes. Dapagliflozin förbättrar plasmaglukosnivåerna genom att minska återabsorptionen av glukos i njurarna, vilket leder till utsöndring av glukos via urinen.
Effekt och säkerhet har utvärderats i elva dubbelblinda, randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar vilka inkluderade 5 700 försöksdeltagare med typ 2-diabetes. Av dessa behandlades cirka 4 000 deltagare med dapagliflozin. Studiernas duration var 24–102 veckor.
Behandling med dapagliflozin, som monoterapi eller som tillägg till andra glukossänkande läkemedel, resulterade i kliniskt relevanta sänkningar av HbA1c (–0,5 till –0,7 % jämfört med placebo) och kroppsvikt (1–2 kg jämfört med placebo) samt viss sänkning av blodtrycket.
Hypoglykemier rapporterades framför allt i kombination med sulfonylurea eller insulin och en lägre dos av dessa läkemedel kan därför övervägas. Då dapagliflozin ger glukosuri sågs som väntat en ökad risk för urinvägs- och genitala infektioner jämfört med placebo. Infektionerna var dock lindriga, svarade på behandling och ledde sällan till behandlingsavbrott.
Verkningsmekanismen medför även ökad diures vilket kan innebära ökad risk för biverkningar associerade med volymförlust. Dapagliflozin rekommenderas därför inte till individer som behandlas med loopdiuretika eller som är dehydrerade. Försiktighet bör iakttas vid behandling av individer som kan vara extra känsliga för volymförlust, till exempel individer med känd kardiovaskulär sjukdom, de som får blodtryckssänkande behandling och tidigare drabbats av hypotoni samt äldre individer.
Effekten av dapagliflozin är beroende av njurfunktionen och effekten är reducerad hos individer som har måttligt nedsatt njurfunktion och ingen effekt ses hos dem med kraftigt nedsatt njurfunktion. Hos individer med måttligt nedsatt njurfunktion sågs även en ökad förekomst av biverkningar i form av hypotoni samt ökning av serumkreatinin, fosfor och PTH jämfört med placebo. Dapagliflozin rekommenderas inte för användning hos individer med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion eller vid terminal njursjukdom (ESRD). Övervakning av njurfunktion rekommenderas.

 

Obs, arkiverad monografi

Läkemedelsverkets värdering

Dapagliflozin har en glukossänkande effekt i paritet med andra nyligen godkända läkemedel för behandling av typ 2-diabetes (till exempel DPP 4-hämmare) och har även en gynnsam effekt på kroppsvikt och blodtryck. Den insulinoberoende verkningsmekanismen kan vara av stort värde för individer med sviktande betacellsreserv. Dock begränsas användbarheten av risken för biverkningar orsakade av volymförlust samt det faktum att god njurfunktion är en förutsättning för att uppnå effekt. Dapagliflozin bör därför inte ges till individer med moderat/kraftigt nedsatt njurfunktion eller till individer som kan vara känsliga för volymförluster (individer med känd kardiovaskulär sjukdom, de som behandlas med loopdiuretika, äldre > 75 år).

Verksam beståndsdel

Preklinik

De genomförda prekliniska studierna avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dos, genotoxicitet, karcinogen potential och fertilitet påvisade inte några särskilda risker för människa. Dapagliflozin inducerade inte tumörer, hos varken mus eller råtta, vid någon av de doser som utvärderades i tvååriga karcinogenicitetsstudier.


Klinik


Kinetik

Dapagliflozin absorberades snabbt och maximala plasmakoncentrationer (Cmax) av dapagliflozin uppnås vanligtvis inom två timmar efter administrering vid fasta. Administrering tillsammans med måltid har ingen kliniskt betydelsefull påverkan på exponeringen. Dapagliflozin kan därför administreras med eller utan mat.
Dapagliflozin elimineras via metabolism, huvudsakligen via UGT1A9, i njure och lever. Den genomsnittliga terminala halveringstiden i plasma (t1/2) för dapagliflozin var 13 timmar.
Hos patienter med lindrigt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion var systemisk exponering (AUC) för dapagliflozin 32 %, 60 % respektive 87 % högre än hos patienter med normal njurfunktion. Hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B) var genomsnittlig AUC upp till 36 % högre än hos patienter med normal leverfunktion. Denna skillnad ansågs inte vara kliniskt betydelsefull. Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) var AUC 67 % högre än vid normal leverfunktion. En lägre startdos rekommenderas till patienter med svårt nedsatt leverfunktion.
Det finns ingen kliniskt betydelsefull ökning av exponeringen baserad enbart på ålder hos försöksdeltagare upp till 70 års ålder. En ökad exponering på grund av åldersrelaterad försämring av njurfunktionen kan emellertid förväntas. Det finns inte tillräckligt med data för att dra några slutsatser beträffande exponering av patienter > 70 års ålder.
Dapagliflozin påverkar inte CYP450-isoenzym och har en låg risk för farmakokinetiska interaktioner med andra läkemedel.

 

Verkningsmekanism

Dapagliflozin är en selektiv och reversibel hämmare av ”sodium-glucose transporter 2” (SGLT2) som är viktig för återabsorption av glukos från den glomerulära filtrationen tillbaka till blodet. Dapagliflozin förbättrar plasmaglukosnivåerna genom att öka utsöndringen av glukos via urinen. Mängden glukos som avlägsnas via njurarna är beroende av blodglukoskoncentrationen och njurfunktionen. Utsöndring av glukos och natrium via urinen är associerad med kaloriförlust, viktminskning samt ökad diures och övergående natriures. I kliniska studier av försöksdeltagare med diabetes mellitus typ 2 utsöndrades cirka 70 g glukos i urinen per dag (motsvarande 280 kcal/dag) vid en dos på 10 mg dapagliflozin per dag under tolv veckor. Denna glukosutsöndring i urinen ledde även till osmotisk diures och ökad urinvolym. Ökningen av urinvolymen kvarstod efter tolv veckors behandling och uppgick till cirka 375 mL/dag.

 

Obs, arkiverad monografi


Effekt- och säkerhetsstudier

Effekt och säkerhet hos dapagliflozin har utvärderats i elva dubbelblinda, randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar vilka inkluderade 5 700 försöksdeltagare med typ 2-diabetes. Av dessa behandlades cirka 4 000 deltagare med dapagliflozin. Studiernas duration var 24–102 veckor. Vid godkännandet hade cirka 2 200 deltagare behandlats i ett år och cirka 440 patienter i två år. Försöksdeltagarna hade haft diabetes mellan 1,4 och 16,9 år. Femtioen procent (51 %) hade lindrigt nedsatt njurfunktion och 12 % hade måttligt nedsatt njurfunktion. Femtioen procent (51 %) av försöksdeltagarna var män och 80 % av försöksdeltagarna hade ett BMI (body mass index) ≥ 27.


Effekt

Monoterapi

Behandling med dapagliflozin 10 mg en gång dagligen i 24 veckor resulterade i statistiskt signifikanta (p < 0,0001) minskningar av HbA1c och kroppsvikt jämfört med placebo (Tabell I). Under studiens förlängningsperiod (102 veckor) kvarstod HbA1c-sänkningen (–0,63 % för dapagliflozin, –0,18 % för placebo).

 

Tabell I. Tabell II. Tabell III. Tabell IV.

 

Dapagliflozin jämfördes med sulfonylurea (glipizid) som tilläggsbehandling till metformin i en 52 veckor lång studie hos försöksdeltagare med otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c > 6,5 % och ≤ 10 %). Resultaten visade en liknande genomsnittlig sänkning av HbA1c från utgångsvärdet till vecka 52 som för glipizid (0,52 % sänkning i båda grupperna). Kroppsvikten minskade med 4,65 kg i gruppen som behandlades med dapagliflozin jämfört med en viktökning (1,44 kg) i glipizidgruppen. Andelen försöksdeltagare som behandlades med dapagliflozin och som upplevde minst en händelse av hypoglykemi var lägre (3,5 %) än de som behandlades med glipizid (40,8 %).

 

Övriga resultat

Plasmaglukos vid fasta sänktes mer med dapagliflozin (–1,64 till –1,20 mmol/L) jämfört med placebo (–0,33 till 0,18 mmol/L) i alla studier nämnda ovan.
Behandling med dapagliflozin 10 mg som tillägg till glimepirid resulterade i statistiskt signifikanta sänkningar av postprandiellt glukos efter två timmar vid 24 veckor. Denna effekt bibehölls fram till vecka 48.
I en poolad analys av tolv placebokontrollerade studier, resulterade behandling med dapagliflozin 10 mg i en sänkning av systoliskt blodtryck från baslinjen med 4,4 mmHg och diastoliskt blodtryck med 2,1 mmHg jämfört med 0,9 mmHg systoliskt och 0,5 mmHg diastoliskt blodtryck för placebogruppen vid vecka 24.
Effekten av dapagliflozin är beroende av njurfunktionen. I en separat studie av individer med typ 2-diabetes och måttligt nedsatt njurfunktion (252 försöksdeltagare med genomsnittligt eGFR 44 mL/minut/1,73 m2) var den genomsnittliga förändringen från utgångsvärdet av HbA1c vid 24 veckor –0,44 % och –0,32 % för dapagliflozin 10 mg respektive placebo.

Säkerhet

Hypoglykemi

Den vanligaste rapporterade biverkningen var hypoglykemi. Frekvensen var beroende av vilken bakgrundsbehandling som användes i respektive studie men var i de flesta studierna jämförbar mellan grupperna som behandlades med dapagliflozin eller placebo (lindriga hypoglykemier < 4 %).

När dapagliflozin kombinerades med glimepirid rapporterades oftare lindriga episoder av hypoglykemi i gruppen som behandlades med dapagliflozin 10 mg plus glimepirid (6,0 %) än i gruppen som behandlades med placebo plus glimepirid (2,1 %).
I en studie av tillägg till insulin rapporterades oftare lindriga hypoglykemier i gruppen som behandlades med dapagliflozin 10 mg plus insulin (40,3 %) än i gruppen som behandlades med placebo plus insulin (34,0 %).
När dapagliflozin används i kombination med insulin eller en insulinsekretagog (till exempel sulfonylurea), kan en lägre dos av dessa läkemedel övervägas för att minska risken för hypoglykemi.

Volymförlust

Behandling med dapagliflozin leder till ökad diures vilket kan resultera i biverkningar orsakade av volymförlust. Dessa kan vara mer uttalade hos patienter med mycket höga glukoskoncentrationer i blodet. Dehydrering, hypovolemi eller hypotoni rapporterades hos 0,8 % och 0,4 % av försöksdeltagarna som fått dapagliflozin 10 mg respektive placebo; allvarliga reaktioner inträffade hos < 0,2 % jämnt fördelade mellan dapagliflozin 10 mg och placebo.
Vissa patienter kan dock vara mer känsliga för denna typ av biverkningar. Dapagliflozin rekommenderas därför inte till patienter som får loopdiuretika eller som har volymförlust, till exempel på grund av akut sjukdom såsom gastrointestinal sjukdom. Dapagliflozin ska användas med försiktighet till patienter som är känsliga för blodtrycksfall, såsom patienter med känd kardiovaskulär sjukdom, patienter som får blodtryckssänkande behandling och tidigare drabbats av hypotoni eller äldre patienter. Tillfälligt behandlingsavbrott av dapagliflozin rekommenderas för patienter som utvecklar dehydrering.

Urinvägs- och genitala infektioner

Vulvovaginit, balanit och andra genitala infektioner rapporterades hos 4,8 % och 0,9 % av
försöksdeltagarna som fått dapagliflozin 10 mg respektive placebo. Urinvägsinfektioner rapporterades oftare för dapagliflozin 10 mg jämfört med placebo (4,3 % respektive 3,7 %). Pyelonefrit var mindre vanligt och förekom i en frekvens liknande den hos kontroller. De flesta infektioner var lindriga och ledde sällan till att behandling med dapagliflozin avbröts. Dessa infektioner förekom oftare hos kvinnor jämfört med hos män. Utsöndring av glukos i urinen kan vara associerat till en ökad risk för urinvägsinfektion. Därför ska ett tillfälligt avbrott av dapagliflozin övervägas vid behandling av pyelonefrit eller urosepsis.

Maligniteter

Under de kliniska studierna var den totala andelen patienter med maligna eller ospecificerade tumörer likartad hos dem som behandlades med dapagliflozin (1,47 %) och placebo/komparator (1,35 %). Den relativa risken associerad med dapagliflozin var något högre för vissa tumörer (blåsa, prostata, bröst) och lägre för andra (till exempel blod och lymfsystem, ovarium, njurar) jämfört med placebo/komparator. Den ökade respektive minskade risken var inte statistiskt signifikant i något av organsystemen.
Med tanke på avsaknaden av tumörfynd i djurstudier samt den korta latensen mellan första läkemedelsexponering och tumördiagnos anses ett orsakssamband mellan dapagliflozin och tumörer i blåsa, prostata och bröst osannolikt. På grund av den numeriska obalansen för bröst-, blås- och prostatatumörer kommer ytterligare studier att göras efter godkännandet.

Övriga säkerhetsaspekter

  • Förhöjd hematokrit observerades med dapagliflozinbehandling varför försiktighet bör iakttas hos patienter som redan har förhöjd hematokrit.
  • Dapagliflozin har inte studierats i kombination med glukagonlik peptid 1 (GLP-1)-analoger.
  • På grund av dess verkningsmekanism kommer patienter som tar dapagliflozin att få positivt glukostest på sin urin.

 

Obs, arkiverad monografi


Speciella populationer

Individer med nedsatt njurfunktion

Effekten av dapagliflozin är beroende av njurfunktionen och var reducerad hos försöksdeltagare med måttligt nedsatt njurfunktion och saknas sannolikt hos individer med kraftigt nedsatt njurfunktion. Hos försöksdeltagare med måttligt nedsatt njurfunktion fick en större andel som behandlats med dapagliflozin biverkningar i form av hypotoni samt ökning av serumkreatinin, fosfor och PTH jämfört med placebo. Dapagliflozin rekommenderas inte för användning hos individer med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion eller vid terminal njursjukdom (ESRD).
Övervakning av njurfunktionen rekommenderas innan behandling med dapagliflozin påbörjas och därefter minst en gång om året (oftare vid sjunkande njurfunktion) samt innan behandling med samtidiga läkemedel som kan reducera njurfunktionen påbörjas. Om njurfunktionen sjunker under kreatininclearance < 60 mL/minut eller eGFR < 60 mL/minut/1,73 m2 bör behandlingen med dapagliflozin avbrytas.

 

Individer med nedsatt leverfunktion

Exponeringen för dapagliflozin ökade hos försöksdeltagare med gravt nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering är nödvändig för individer med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Hos individer med gravt nedsatt leverfunktion rekommenderas en startdos på 5 mg. Om den tolereras väl,
kan dosen ökas till 10 mg.

 

Äldre patienter (≥ 65 år)

Hos försöksdeltagare i åldern ≥ 65 år rapporterades biverkningar som var relaterade till nedsatt njurfunktion eller njursvikt hos 2,5 % av dem som behandlades med dapagliflozin och 1,1 % av dem som behandlades med placebo. Biverkningar i form av volymförlust, oftast rapporterad som hypotoni, rapporterades hos 1,5 % och 0,4 % av de försöksdeltagare som behandlades med dapagliflozin respektive placebo.
Äldre individer har ökad benägenhet att få nedsatt njurfunktion och/eller större sannolikhet att behandlas med blodtryckssänkande läkemedel som kan orsaka förändringar i njurfunktionen. Samma rekommendationer för njurfunktion gäller för äldre individer som för alla individer.
Terapeutisk erfarenhet från individer i åldern 75 år och äldre är begränsad. Behandling med dapagliflozin rekommenderas inte i denna population.

 

Planerade studier efter godkännandet

Flera epidemiologiska studier kommer att genomföras för att ytterligare studera risker med avseende på urinvägsinfektioner, nedsatt njur- och leverfunktion samt cancer. Vidare planeras en randomiserad placebokontrollerad studie för att undersöka effekten på hjärt-kärlhändelser.

Litteratur

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.

1. EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu) alternativt PAR (Ömsesidig procedur): (www.lakemedelsverket.se) eller (http://mri.medagencies.org/Human/)


 
 

Forxiga (dapagliflozin)

ATC-kod:
A10BX09
Form, styrka:
Tablett, 5 och 10 mg
Tillståndsinnehavare:
Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca
Godkännandeprocedur:
Centrala proceduren
Godkännandedatum:
12 november 2012
Monografins publiceringsdatum:
4 april 2013
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2013;24(2). ISSN 1101-7104

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies