Invega (paliperidon)

Obs, arkiverad monografi. Invega är godkänt för behandling av schizofreni. (Tryckt version: 2008;19(4)).

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Invega är ett nytt antipsykotiskt läkemedel som innehåller paliperidon (9-hydroxy-risperidone), en huvudmetabolit till risperidon. Invega är godkänt för behandling av schizofreni. Substansen uppvisar en likartad serotonin- (5HT2A) och dopamin- (D2) antagonism som risperidon och binder även till alfa 1- och alfa 2-adrenerga samt till H1-histaminerga receptorer. 

Preparatet har studerats i fem dubbelblinda randomiserade fas-III-studier och har jämförts med placebo och olanzapin. Totalt har 2 326 patienter ingått i studierna och andelen kvinnor har varierat mellan 26 och 48 %. I tre korttidsstudier (vardera sex veckor) på schizofrena patienter i akut fas påvisades en signifikant bättre effekt än för placebo mätt med bland annat PANSS och CGI. Skillnaden i responsfrekvens mellan paliperidon och placebo varierade i de tre korttidsstudierna mellan 16 till 31 procentenheter. En fjärde studie på äldre schizofrena patienter, också i akut fas, visade också signifikanta skillnader mot placebo. Effekten var jämförbar med den av olanzapin (10 mg) i dessa studier. En långtidsstudie påvisade kvarstående effekt av paliperidon för de patienter som svarade initialt.   

De vanligaste biverkningarna var huvudvärk, takykardi och somnolens. Säkerhetsprofilen motsvarar den förväntade till en aktiv metabolit av risperidon. Tillgänglig information tyder på att riskerna vid paliperidon-användning hos vuxna med schizofreni är acceptabel och liknande de för risperidon vid rekommenderade doser. Det saknas dock publicerade studier som jämför effekt och säkerhet mellan paliperidon och risperidon (3).  

Läkemedelsverkets värdering

Invega är ett nytt anti-psykotiskt läkemedel för behandling av schizofreni med effekt och säkerhet jämförbar med olanzapin.

Verksam beståndsdel

Invega innehåller paliperidon (9-hydroxy-risperidone), en huvudmetabolit till risperidon.

Strukturformeln är:

Illustration molekyl 

Indikationer

Invega är godkänt för behandling av schizofreni.

Dosering

Rekommenderad startdos är 6 mg som intas som engångsdos på morgonen. Dosen kan justeras inom intervallet 3–12 mg.

Klinik

Bakgrund

Schizofreni är en psykisk störning som präglas av positiva (hallucinationer, tankeförloppsstörningar, vanföreställningar) och/eller negativa symtom (känsloavflackning, minskad initiativförmåga, tillbakadragenhet). Invega, som är godkänt för behandling av schizofreni, är ett nytt antipsykotiskt läkemedel som innehåller paliperidon (9-hydroxy-risperidone). Detta är i sin tur en huvudmetabolit till risperidon, som godkändes för behandling av schizofreni 1994. Dessa två substanser uppvisar likartad profil av receptorantagonism. Paliperidon har således starkast affinitet till serotonin- (5HT2A) och dopamin- (D2) receptorer men binder även med svagare affinitet till alfa 1- och alfa 2-adrenerga samt till H1-histaminerga receptorer. Paliperidon har ingen antikolinerg verkan (3, 8).

Invega klassificeras som ett andra generationens antipsykotiska läkemedel, så kallade atypiska neuroleptika. Läkemedlet behöver inte titreras vid insättande och det intas en gång om dagen, Invega har en gradvis stigande serumkoncentration med Cmax efter 24 timmar. Behovet hos vissa patienter av kortverkande intramuskulära injektionsbehandlingar av andra neuroleptika i akutskedet påverkas således sannolikt ej genom introduktionen av Invega.

 

Obs, arkiverad monografi

Klinisk effekt

Utvärdering av den antipsykotiska effekten har gjorts med hjälp av PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), CGI-S (Clinical Global Impression of Severity), PSP (Personal and Social Performance scale), SQLS (Symptoms and Quality of Life in Schizophrenia scale) samt en visuell analogskala (VAS) avseende sömn. Alla skalor, förutom PSP, är välbeprövade och ofta använda vid utvärdering av läkemedelseffekter vid schizofreni.

Doseffektstudier

Inga speciella dos-respons studier genomfördes före de kliniska prövningarna. Valet av dos i dessa studier bestämdes av det farmakologiska släktskapet med risperidon, samt utifrån mätning av paliperidons bindning till dopamin D2- respektive 5-HT2A-receptorer studerad med PET-teknik på friska försökspersoner.

Korttidsstudier

I dokumentationen ingår tre korttidsstudier vilka alla var dubbelblinda placebokontrollerade fas III-studier. Studierna utfördes med samma metodologi som beskrivs nedan (4).

Inklusionskriterierna var således de samma i alla tre studierna: Patienter (män och kvinnor > 18 år) som sedan minst ett år uppfyllde kriterierna för schizofreni enligt DSM-IV och var i akut fas av sjukdomen. Patienter som tidigare visat sig ej svara på behandling med risperidon exkluderades (minst två dokumenterade behandlingsförsök med tillräcklig dos under tillräckligt lång tid utan kliniskt svar) liksom de som uppvisade en sänkning av PANSS totalpoäng på mer än 25 %, alltså en klar förbättring, under screening-perioden.

Design: Efter en screening-period på upp till fem dagar randomiserades patienterna till sex veckors dubbelblind behandling med förutbestämda doser av paliperidon (3–15 mg), placebo eller olanzapin 10 mg. Det förekom ingen dos-titrering förutom i studie SCH-305 där patienterna som randomiserats till 15 mg fick starta på 12 mg första veckan. Patienterna var i samtliga studier inlagda på sjukhus från första dagen av behandlingen och sedan under minst 14 dagar. 

Utvärderingarna baserades på intention to treat (ITT) med last observation carried forward (LOCF). Primär endpoint var förändringar i totalpoäng på PANSS. Sekundär endpoint inkluderade responders, som definierades som > 30 % reduktion av PANSS totalpoäng samt förändringar från utgångsvärdet för övriga skalor.

I den första studien randomiserades 630 patienter till sex veckors behandling antingen med paliperidon i tre olika doser (6, 9 och 12 mg), placebo eller olanzapin 10 mg. Totalt slutförde 415 patienter studien (5). Den vanligaste orsaken till avbrott var bristande effekt vilket var vanligast i placebogruppen (51 av 127 inkluderade). Alla grupper som fick behandling med paliperidon uppvisade en statistisk signifikant förändring av PANSS jämfört med placebo och förändringen var jämförbar med den i olanzapin-gruppen. Förbättringen var mest uttalad bland de som fick 12 mg jämfört med 6- och 12-mg grupperna. Likaså fanns signifikant fler responders i samtliga paliperidon-grupper (56 %, 51 % respektive 61 %) jämfört med placebogruppen. Även övriga sekundära variabler påverkades i positiv riktning (5). 

I den andra studien randomiserades 404 patienter till fyra grupper: placebo, paliperidon 6 mg, paliperidon 12 mg och olanzapine 10 mg (4). I denna studie var såväl andelen kvinnor (26 % vs. 48 %) som andelen vita (43 % vs. 86 %) lägre än i den fösta studien. Utfallet av behandlingen var dock i allt väsentligt det samma mätt med PANSS. Andelen responders var 50 % och 51 % i paliperidongrupperna vilket var signifikant skilt från placebo och jämförbart med olanzapin (9).

I den tredje studien randomiserades 680 patienter till en placebogrupp, tre grupper som behandlades med paliperiodon (3 mg, 9 mg och 15 mg) samt en grupp med olanzapin 10 mg. Förändringen av PANSS totalpoäng var signifikant i alla paliperidon-grupper jämfört med placebo. Skillnaden var större i 15 mg gruppen än i 3 respektive 9 mg grupperna. I 3 mg-gruppen avbröt en större andel av patienterna behandlingen på grund av otillräcklig effekt. Andelen responders var signifikant större i samtliga paliperidon-grupper (40 %, 46 % och 53 %) än i placebogruppen (6).

Långtidsstudie

En återfallspreventionsstudie (”relapse prevention”) samt öppna fortsättningsstudier efter korttidsstudierna har genomförts (7). I återfallspreventionsstudien var inklusionskriterierna väsentligen de samma som vid korttidsstudierna, patienterna inkluderades alltså även i denna studie i akut fas av sjukdomen. Efter en 5-dags-screening fortsatte patienterna med en öppen 8-veckas run-in-fas med flexibla doser om 3–15 mg paliperidon dagligen. Patienter som tolererade paliperidonbehandlingen och var på en stabil dos under de två sista veckorna i run-in-fasen samt uppvisade kontroll över de akuta symtomen fick gå vidare i en 6-veckors öppen stabiliseringsfas.

Återkomst av symtom var den primära effektvariabeln och definierades antingen som tiden till återinläggning på sjukhus, försämring av status mätt med PANSS (25 % ökning), förändringar i CGI-S poängen eller förekomst av självdestruktivt eller suicidalt beteende. Totalt inkluderas 530 patienter i run-in-fasen, 312 fortsatte till stabiliseringsfasen och 207 blev slutligen randomiserade. Av dessa lottades 102 till placebogruppen och 105 fick en flexibel dos av paliperidon 3–15 mg/d. 
 
Studien avslutades i förtid eftersom resultaten av den förutbestämda interimsanalysen uppfyllde det fördefinierade stoppkriteriet. Vid det laget hade dubbelt så många patienter på placebobehandling återfallit. En analys av data visade att högre doser av paliperidon var effektivare än lägre. Dock var 15 mg inte effektivare än 12. Dessutom ökade antalet vanliga biverkningar på 15 mg jämfört med övriga doser.   

Studie av äldre

I denna studie, som sträckte sig över sex veckor samt var dubbelblind och placebokontrollerad undersöktes säkerhet och effektivitet av flexibla doser paliperidon (3, 6, 9, 12 mg) i en äldre population bestående av män och kvinnor 65 år eller däröver med en DSM-IV-verifierad schizofrenidiagnos. Sammanlagt 114 patienter inkluderades. Andelen som avbröt studien var dubbelt så hög i placebogruppen, främst beroende på bristande effekt.

Vid analys av primär endpoint, det vill säga förändringar av PANSS totalpoäng, noterades en relativt hög placeborespons. Skillnaden i PANSS blev signifikant (p < 0,05) från två veckor och framåt och tenderade att öka med tiden. Skillnaden i andelen responders var emellertid inte signifikant. Bland patienterna som tog paliperidon var 38 % responders jämfört med 29 % i placebogruppen. Inte heller för övriga skalor (samma som i korttidsstudierna) noterades några signifikanta skillnader mellan grupperna.

 

Obs, arkiverad monografi

Klinisk säkerhet

Data om klinisk säkerhet baseras på fem avslutade fas III-studier och deras öppna fortsättningar med totalt 2 054 patienter med schizofreni som exponerats för paliperidon. Därtill finns data från 28 fas I/II-studier på 1 122 personer, varav 383 hade schizofreni. Av samtliga försökspersoner/patienter i dessa 28 studier blev 666 exponerade för paliperidon. Patienter med instabil kardiovaskulär eller endokrin sjukdom exkluderades för deltagande i fas III-studierna; totalt 2–5 % av samtliga (2). 

I de tre korttidsstudierna av schizofrena patienter behandlade med paliperidon ER OROS 3–15 mg/dag rapporterade 72 % någon biverkning vilket var en högre andel än i placebogruppen (66 %) och olanzapingruppen (69 %). Vanligt rapporterade biverkningar (> 2 %) för paliperidon som därtill var dosberoende var huvudvärk, dystoni, extrapyramidala störningar samt hypertoni. Andra vanliga biverkningar var takykardi, akatisi, sinustakykardi, somnolens, yrsel, sedation, tremor, ortostatisk hypotension och muntorrhet. Av de totalt 963 patienter som behandlades med paliperidon i dessa tre studier avbröt 52 (5,4 %) patienter deltagandet på grund av biverkningar (2).
 
Det förelåg ingen skillnad avseende förekomsten av enskilda vanligt rapporterade biverkningar (> 2 %) mellan paliperidon- och olanzapingrupperna bortsett från somnolens som var vanligare i den senare gruppen.

I studierna på äldre (64–81 år) noterades ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de paliperidon-behandlade patienterna (67 %) och de som fick placebo (71 %) vad avser förekomst av minst en biverkning. Överlag var biverkningsprofilen för de äldre liknande den bland de övriga vuxna schizofrena patienterna i de tre korttidsstudierna. Dock var kardiella händelser, inklusive takykardi, vanligare hos äldre och fall av förlängning av QT-tiden noterades i ett antal fall. Det begränsade antalet patienter gör slutsatser osäkra. 

Speciella säkerhetsfrågor

Extrapyramidala symtom (EPS): En högre andel av patienter som fick högre doser (9, 12 och 15 mg) paliperidon än de som fick placebo eller lägre doser (3 och 6 mg) utvecklade EPS-relaterade biverkningar som dystoni, dyskinesi, parkinsonism och hyperkinesi (6). Förekomsten av någon EPS-relaterad biverkning i korttidsstudierna skilde sig inte åt mellan placebo (11 %), paliperidon 3 och 6 mg (11–13 %) och olanzapin 10 mg (9 %). Bland patienterna som fick paliperidondoser på 9, 12 och 15 mg uppvisade dock en högre andel EPS (24–25 %).  

Suicidalitet: Andel patienter med schizofreni som uppvisade suicidalitet (suicidal ideation och självmordsförsök) var lika (1 %) i grupperna som fick paliperidon, placebo och olanzapin. En analys av suicidalitet i förhållande till exposition uttryckt i patient-år tyder dock på att risken för suicid-relaterade händelser var större i placebogruppen än i gruppen behandlad med paliperidon.

Somnolens: Förekomsten av rapporterad somnolens, sedation, letargi eller hypersomni, var likartad (< 12 %) bland patienter som erhöll paliperidon jämfört med de placebo-behandlade.

Serumprolaktinnivåer: En stegring av prolaktinnivåer noterades för de paliperidonbehandlade schizofrena patienterna av båda könen med en mer markant påverkan hos kvinnor än hos män. I alla studier var andelen som uppvisade potentiellt prolaktinrelaterade biverkningar (amenorré, gynekomasti och galaktorré) < 4 % oberoende av dosering (8).

Glukosrelaterade biverkningar liksom förändringar i serumglukosnivåer i paliperidon-gruppen var jämförbara med placebogruppen (omkring 1 %) och föreföll inte vara dosberoende. Några kliniskt betydelsefulla förändringar i serumlipiderna noterades inte.

Viktuppgång på > 7 % var vanligare bland de som fick den högsta dosen paliperidon (15 mg) och de olanzepinbehandlade (18 % i båda) än i placebo (5 %) och paliperidon 3–12 mg (6–9 %). Det förelåg också en dosberoende förhöjning av BMI bland de paliperidonbehandlade.

Kardiovaskulär effekt: En dubbel-blind QT-studie har genomförts på 141 vuxna med schizofreni och schizoaffektiv sjukdom. Den givna dosen paliperidon gav supraterapeutiska plasmanivåer och en signifikant förlängning av QTc på i medeltal 5,5 msek jämfört med placebo. Förekomsten av QT-förlängning var högst i paliperidon 15 mg men i övrigt skiljde den sig inte åt mellan övriga doser (3–12 mg). Sammanfattningsvis bedöms risken för QTcLD-förlängning för paliperidon likartad den för risperidon. Slutligen noterades också, i likhet med risperidon, en dosberoende ökning av hjärtfrekvensen och en dosberoende ortostatisk hypotension.

Malignt neuroleptikasyndrom har i likhet med för övriga neuroleptika också rapporterats för paliperidon. 

Dödsfall: Totalt har tio dödsfall rapporterats hos patienter som deltagit i de kliniska prövningarna. Fem av fallen uppträdde i paliperidongruppen, fyra i placebogruppen och ett i olanzapingruppen. De fem dödsfallen i paliperidongruppen fördelade sig på tre suicid, ett fall av bronkopneumoni och ett med okänd orsak. Sammanfattningsvis finns ingen signal om ökad dödlighet hos patienter behandlade med paliperidon.

Litteratur

  1. Av tillverkaren inlämnade opublicerade studier.
  2. Spina E, Cavallaro R. The pharmacology and safety of paliperidone extended-release in the treatment of schizophrenia. Expert Opion Drug Saf 2007;6(6):651–62.
  3. Dlugosz H, Nasrallah H. Paliperidone: a new extended-release oral atypical antipsychotic. Expert Opinion Pharmacother 2007;8(14):2307–13.
  4. Marder SR, Kramer M, et al. Efficacy and Safety of Paliperidone Extended-Release Tablets: Results of a 6-Week, Randomized, Placebo-Controlled Study. Biol Psychiatry 2007;62(12):1363–70.
  5. Davison M, Emsley R, et al. Efficacy, safety and early response of paliperidone extended-release tablets: results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Schizophr Res 2007;93(1–3):117–30.
  6. Owen R. Extended-release paliperidone: efficacy, safety and tolerability profile of a new atypical antipsychotic. Drugs Today 2007;43:249–58.
  7. Kramer M, Simpson G, et al. Paliperidone extended-release tablets for prevention of symptom recurrence in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2007;27:6–14.
  8. Melkerson K. Prolactin elevation of the antipsychotic risperidone is predominantly related to its 9-hydroxy metabolite. Hum. Psychopharmacol 2006;21:529–32.
  9. Kane J, et al. Treatment of schizophrenia with paliperidone extended-release tablets: A 6-week placebo-controlled trial. Schizophrenia Research 2007;90:147–61.
  10. EPAR (European Public Assessment Report) Published 10/10/07 EMEA.
 
 

Invega (paliperidon)

ATC-kod:
N05AX13
Form, styrka:
Depåtabletter (3 mg, 6 mg, 9 mg)
Tillståndsinnehavare:
Janssen-Cilag
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Godkännandedatum:
25 juni 2007
Monografins publiceringsdatum:
25 juni 2008
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2008;19(4). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies