Mycamine (micafungin)

Obs, arkiverad monografi. Micafungin hör till gruppen echinocandiner och har ett brett antifungalt spektrum som omfattar flertalet candidaarter, inklusive azolresistenta arter, samt aspergillusarter. (Tryckt version 2009;20(5)).

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Varierande grad av korsresistens förekommer sannolikt med andra echinocandiner. En stor klinisk studie med > 500 patienter har visat att micafungin har likvärdig effekt jämfört med liposomalt amfotericin B vid behandling av candidemi och invasiv candidiasis hos svårt sjuka patienter. I denna studie deltog cirka 100 barn upp till 15 år, varav drygt hälften var yngre än två år. Utläkning (klinisk och mikrobiologisk) var likvärdig i båda behandlingsgrupperna, cirka 90 % hos de vuxna och cirka 75 % hos barnen. Två kliniska studier har visat att effekten av micafungin är jämförbar med flukonazol vid behandling av vuxna HIV-patienter med esofageal candidiasis. Endoskopisk utläkning erhölls hos 88 % i båda behandlingsgrupperna i den ena studien och hos cirka 92 % i den andra studien. Micafungin har också visats vara överlägsen flukonazol i att förebygga invasiva svampinfektioner i en studie inkluderande högriskpatienter varav 798 vuxna och 84 barn. I flukonazolgruppen noterades fler genombrottsinfektioner med aspergillusarter (9 versus 1) vilket avspeglar flukonazols bristande in vitro-aktivitet mot dessa arter.

Säkerhetsdatabasen utgörs av totalt 3 028 patienter som behandlats med minst en dos micafungin i kliniska studier. Av samtliga patienter var 2 732 vuxna (medelbehandlingstid 18 dagar) och 296 barn (< 16 år; medelbehandlingstid 29 dagar). De behandlade patienterna representerar en svårt sjuk patientpopulation som kräver behandling med flera läkemedel, bland annat kemoterapi och potenta immunsuppressiva läkemedel. Patienterna i studierna hade allvarliga bakomliggande sjukdomar såsom hematologiska maligniteter och HIV-infektion eller var transplanterade och/eller behandlades på intensivvårdsavdelning.

Biverkningsmönstret och -frekvensen hos patienter som behandlats med micafungin i de kliniska studierna var jämförbara mellan behandlingsgrupperna. Behandlingsrelaterade biverkningar rapporterades för totalt 32 % av patienterna i de kliniska studierna och 3,5 % av patienterna hade allvarliga behandlingsrelaterade biverkningar. Totalt 3,4 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av biverkningar relaterade till micafunginbehandlingen. Viktiga identifierade behandlingsrelaterade risker är leverbiverkningar (påverkan på leverfunktionsprover), allergiska reaktioner, hemolytiska reaktioner och påverkan på njurfunktionen. Vissa biverkningar var vanligare hos barn än hos vuxna, speciellt hos barn < 1 år, men den mest sannolika orsaken till dessa skillnader var olika bakomliggande tillstånd jämfört med vuxna eller äldre barn i de kliniska studierna.

Det finns prekliniska signaler på leverskada och utveckling av levertumörer hos råtta vars kliniska betydelse är oklar. I samband med godkännandet ålades företaget att genomföra en observationell jämförande registerbaserad kohortstudie med långtidsuppföljning för att samla information om risken för utvecklande av levertumörer i samband med micafunginbehandling.

Obs, arkiverad monografi

Läkemedelsverkets värdering

Tack vare den fungicida effekten mot candidaarter, vilken anses vara en fördel framför allt vid behandling av immunsupprimerade patienter, ett bredare antifungalt spektrum jämfört med flukonazol, samt den dokumenterade effekten hos pediatriska patienter inklusive nyfödda barn, utgör Mycamine ett värdefullt tillskott till befintliga behandlingsmöjligheter. Dock finns det prekliniska signaler på leverskada och utveckling av levertumörer hos råtta vars kliniska betydelse är oklar, varför Mycamine endast rekommenderas att användas efter en noggrann nytta-riskvärdering då andra svampmedel inte anses tillämpliga på grund av till exempel förväntad eller påvisad resistens, njurinsufficiens eller interaktionsrisk med andra läkemedel.

Verksam beståndsdel

Micafungin.

Indikationer

Vuxna, ungdomar ≥ 16 år samt äldre
• Behandling av invasiv candidiasis.
• Behandling av esofageal candidiasis hos patienter där intravenös behandling är lämplig.
• Profylax mot candidainfektion hos patienter som genomgår allogen hematopoetisk stamcellstransplantation eller patienter som förväntas ha neutropeni (ANC < 500 celler/μl) under 10 eller fler dagar.
Barn (inklusive nyfödda) och ungdomar < 16 år
• Behandling av invasiv candidiasis.
• Profylax mot candidainfektion hos patienter som genomgår allogen hematopoetisk stamcellstransplantation eller patienter som förväntas ha neutropeni (ANC < 500 celler/μl) under 10 eller fler dagar.

I beslutet att använda Mycamine bör den potentiella risken för utveckling av levertumörer tas i beaktande. Mycamine ska därför endast användas om andra antimykotika inte är lämpliga.

Dosering

Mycamine doseras efter kroppsvikt enligt följande:

Indikation

 

Kroppsvikt > 40 kg

Kroppsvikt ≤ 40 kg

Behandling av invasiv candidiasis

100 mg/dygn

2 mg/kg/dygn

Behandling av esofageal candidiasis
(endast vuxna)

150 mg/dygn

3 mg/kg/dygn

Profylax mot candidainfektion

50 mg/dygn

1 mg/kg/dygn

 

Om patient med invasiv candidiasis inte svarar tillfredsställande på behandlingen, dvs. om odlingsfynd eller symtomen kvarstår, kan dosen ökas till 200 mg/dygn hos patienter med kroppsvikt > 40 kg eller till 4 mg/kg/dygn hos patienter med kroppsvikt ≤ 40 kg. Leverfunktionen ska följas noga under micafunginbehandling.

Obs, arkiverad monografi

Klinik

Bakgrund

Invasiva svampinfektioner är ett allvarligt och tilltagande problem, främst hos immunsupprimerade patienter där behandlingsalternativen är begränsade. Micafungin tillhör gruppen echinocandiner, liksom de sedan tidigare godkända substanserna caspofungin och anidulafungin. Micafungin är den första echinocandinen som är dokumenterad för behandling av barn under ett år.

Klinisk effekt

Den kliniska effekten av micafungin har utvärderats i fyra randomiserade fas III-studier.

Candidemi och invasiv candidiasis
Effekten av micafungin (100 mg/dag eller 2 mg/kg/dag) visades vara likvärdig jämfört med AmBisome (3 mg/kg/dag) i en studie inkluderande totalt 531 vuxna patienter (> 16 år) och 106 barn med indikationen candidemi eller invasiv candidiasis. Av dessa utgjorde 392 vuxna och 83 barn primära effektpopulationen. Behandlingsgrupperna var väl balanserade avseende demografiska data, underliggande sjukdom samt typ och primärfokus för candidainfektionen. Av de vuxna patienterna hade cirka 84 % candidemi, 12 % lokaliserad invasiv candidiasis och 4 % spridd invasiv infektion. I den vuxna gruppen hade 12 % neutropeni (< 500 celler/µl) vid studiestart. De vanligaste underliggande tillstånden var hematologiska maligniteter (19 % i micafungingruppen och 14 % i amfotericin B-gruppen), solida organtumörer (14 % respektive 20 %) och diabetes mellitus (12 % i båda grupperna). Medelvärdet ± SD för APACHE II-värden för patienter över 18 år var 15,8 ± 8,4 respektive 15,6 ± 8,1. I båda behandlingsgrupperna var flukonazol (35–42%) följt av amfotericin B, och voriconazol de vanligaste använda svampmedlen som föregick studiestart. Mer än 97 % av patienterna behandlades med systemiska antibiotika, 37 % fick systemisk kortikosteroidbehandling och 17 % fick immunsuppressiv och anticancerbehandling före studiestart. Alla åldersgrupper var representerade i barngruppen (se Tabell I). Andelen barn med neutropeni var högre i amfotericin B-gruppen (13/54; 24 %) jämfört med micafungingruppen (7/52; 13 %). Nästan alla barn hade candidemi.

Av de primärt inkluderade patienterna som fick minst en dos studieläkemedel avbröt 39 % i micafungingruppen respektive 40 % i AmBisome-gruppen behandlingen i förtid, 17,8 % respektive 17,2 % avled och 5 % respektive 9 % avbröt på grund av biverkningar. Hos 22 % av barnen i båda behandlingsgrupperna behövde dosen höjas enligt studieprotokollet, vilket kan vara en följd av en högre eliminationskapacitet hos yngre barn jämfört med vuxna.

Medianbehandlingstiden för micafungin och AmBisome var 15 dagar (4– 42 dagar hos vuxna och 12–42 dagar hos barn). Resultatet avseende effekt var jämförbart mellan behandlingsgrupperna för vuxna patienter och för barn, samt var oberoende av candidaart (Tabell I). Utläkning var något bättre hos patienter med candidemi än med invasiv infektion. Vuxna patienter med APACHE II-värden > 20 behandlade med micafungin erhöll något sämre behandlingseffekt än de i amfotericingruppen (Tabell II). En sekundär utvärdering av en oberoende extern expertgrupp visade cirka 10 % lägre respons jämfört med den primära bedömningen gjord av behandlande läkare, men visade ingen signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna.

Tabell I. Totalt positivt behandlingsresultat i per protokoll-analys, invasiv candidiasisstudie.

Per protokoll-population: Patienter med konfirmerad candidemi eller invasiv candidiasis som utvärderats vid behandlingsavslut, som fått ≥ 5 doser studieläkemedel och som inte haft större avvikelser från studieprotokollet. Positivt behandlingsresultat: Klinisk utläkning (helt eller delvis) samt mykologisk utläkning (konfirmerad eller förmodad) vid avslutad behandling.

Tabell II. Positivt behandlingsresultat hos subgrupper av vuxna patienter, per protokoll-analys, invasiv candidiasisstudie.

Per protokoll-population: Patienter med konfirmerad candidemi eller invasiv candidiasis som utvärderats vidbehandlingsavslut, som fått ≥ 5 doser studieläkemedel och som inte haft större avvikelser från studieprotokollet. Positivt behandlingsresultat: Klinisk utläkning (helt eller delvis) samt mykologisk utläkning (konfirmerad eller förmodad) vid avslutad behandling.

Esofageal candidiasis

Effekten av micafungin som förstahandsbehandling av esofageal candidiasis (EC) visades vara likvärdig den med flukonazol i en randomiserad dubbelblind studie inkluderande 518 patienter över 16 år som fick minst en dos av studieläkemedlet. Patienterna hade konfirmerad EC (mukosa grad > 0; positiv histologi eller både positiv cytologi och positiv candidaodling samt minst ett kliniskt symtom på EC). Den dominerande underliggande sjukdomen var HIV-infektion, 94 % i båda behandlingsgrupperna. En majoritet (> 86 % i båda grupperna) hade inte tidigare diagnostiserats med EC. Behandlingen fullföljdes av 90 % av patienterna. Den dagliga mediandosen var 150 mg för micafungin (n = 260) och 200 mg för flukonazol (n = 258) och medianbehandlingstiden var 14 dagar för båda preparaten. Endoskopisk utläkning i slutet av behandlingstiden erhölls hos 88 % av patienterna i båda grupperna (95 % KI –5,9 %, 5,3 %). Relaps inom fyra veckor efter avslutad behandling registrerades hos 15 % i micafungingruppen respektive 11 % i flukonazolgruppen.

I en annan motsvarande studie jämfördes micafungin (150 mg per dag eller 300 mg varannan dag) med caspofungin (50 mg/dag) hos totalt 445 patienter över 16 år; den primära effektvariabeln var endoskopisk utläkning. Resultatet visade att båda micafungindoseringarna – 150 mg dagligen (92,1 %) och varannandagsdosen (94,6 %) – gav likvärdig effekt som caspofungin (91,4 %).

Obs, arkiverad monografi

Profylax

I en randomiserad dubbelblind multicenterstudie visades micafungin kunna förhindra invasiva svampinfektioner mer effektivt än flukonazol hos en högrisk-patientpopulation (patienter som genomgick hematopoetisk stamcellstransplantation [HSCT]). Majoriteten av patienterna (97 %, n = 882, varav 798 vuxna och 84 barn) hade neutropeni vid studiestart (< 200 neutrofiler/μl). Mediandurationen för neutropenin var 13 dagar. Läkemedlen gavs i fasta doser om 50 mg (1,0 mg/kg/dag) för micafungin i medeltal i 19 dagar, och 400 mg (8 mg/kg/dag) för flukonazol i medeltal i 18 dagar. Det totala positiva behandlingsresultatet hos vuxna patienter var signifikant högre för micafungin än för flukonazol (1,6 % respektive 2,4 % genombrottsinfektioner) och var oberoende av kön. Genombrottsinfektioner med Aspergillus observerades hos 1 respektive 7 patienter, vilket avspeglar skillnaden i antifungalt spektrum mellan substanserna; till skillnad från micafungin saknar flukonazol effekt mot Aspergillus spp. Konfirmerade eller troliga candidainfektioner observerades hos 4 och 2 patienter i micafungin- respektive flukonazolgruppen. Övriga genombrottsinfektioner orsakades av Fusarium (1 respektive 2 patienter) och Zygomycetes (1 respektive 0 patienter). Även i barnpopulationen visade sig micafungin vara mer effektivt än flukonazol i att förhindra genombrottsinfektioner. I micafungingruppen hade 69,2 % positivt behandlingsresultat (en genombrottsinfektion med Zygomycosis spp.) jämfört med 53,3 % i flukonazolgruppen (tre genombrottsinfektioner varav två med Aspergillus samt en med Candida parapsilosis).

Obs, arkiverad monografi

Farmakodynamik och Farmakokinetik

Micafungin tillhör liksom caspofungin gruppen echinocandiner som hämmar 1,3-beta-D-glukansyntesen, en unik komponent i svampens cellvägg. Preparatet har fungicid effekt mot flertalet candidaarter, inklusive azolresistenta arter, och verkar starkt hämmande på växande hyfer hos aspergillusarter. Varierande grad av korsresistens förekommer sannolikt med andra echinocandiner. Micafungin uppvisar en linjär kinetik över det terapeutiska doseringsintervallet, steady state uppnås generellt inom 4–5 dagar. Kinetiken påverkas inte av kön eller etnicitet. Micafungin återfinns huvudsakligen i oförändrad form i systemkretsloppet och utsöndras framför allt via feces (cirka 70 %). Även om micafungin är substrat för CYP3A in vitro bidrar inte CYP3A i någon väsentlig grad till nedbrytningen in vivo.

Säkerhetsvärdering

Säkerhetsdatabasen utgörs av totalt 3 028 patienter som behandlats med minst en dos micafungin i kliniska studier, av vilka 2 002 hade allvarliga candidainfektioner, 375 hade invasiv aspergillos och 651 gavs profylaktisk behandling mot systemiska svampinfektioner. Av samtliga patienter var 2 732 vuxna (medelbehandlingstid 18 dagar) och 296 barn (< 16 år; medelbehandlingstid 29 dagar). De behandlade patienterna representerar en svårt sjuk patientpopulation som kräver behandling med flera läkemedel, bland annat kemoterapi och potenta systemiska immunsuppressiva läkemedel samt bredspektrumantibiotika. Patienterna i studierna hade allvarliga bakomliggande sjukdomar såsom hematologiska maligniteter och HIV-infektion eller var transplanterade och/eller behandlades på intensivvårdsavdelning. Biverkningsmönstret och -frekvensen hos patienter som behandlats med micafungin i de kliniska studierna var jämförbara mellan behandlingsgrupperna. De mest frekvent rapporterade biverkningarna var illamående (2,8 %), förhöjda nivåer av alkaliskt fosfatas i blodet (2,7 %), flebit (2,5 %, huvudsakligen hos HIV-infekterade patienter med perifer venkateter), kräkningar (2,5 %) och förhöjda ASAT-nivåer (2,3 %). Behandlingsrelaterade biverkningar rapporterades för totalt 32,2 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som bedömdes vara åtminstone möjligen relaterade till micafunginbehandlingen var leverbiverkningar, hematologiska biverkningar, elektrolytstörningar, allergiska/histaminrelaterade biverkningar, reaktioner vid injektionsstället, huvudvärk, illamående, kräkningar, diarré och feber. Totalt 3,4 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av behandlingsrelaterade biverkningar. Allvarliga biverkningar som ledde till behandlingsavbrott var relaterade till lever (n = 14), njurar (n = 4), allergi-infusionsreaktioner (n = 8) och hemolytisk reaktion (n = 1). Inga kliniskt signifikanta skillnader sågs när säkerhetsdata analyserades med avseende på kön och etnisk härkomst.

Den totala incidensen av leverbiverkningar hos patienter som behandlats med micafungin i de kliniska studierna var 8,6 % (260/3 028). Majoriteten av dessa biverkningar var lindriga eller måttligt svåra. Ett fåtal patienter, 1,1 % (0,4 % allvarliga), avbröt behandling på grund av påverkan på leverfunktionsprover.

Leverskador och levertumörer har påvisats hos råttor som fått micafungin under längre tid. Efter tre månaders micafunginbehandling eller mer, observerades utveckling av foci av förändrade hepatocyter (FAH) och hepatocellulära tumörer. Det uppskattade tröskelvärdet för tumörutveckling hos råtta låg ungefärligen inom området för klinisk exponering. Det går inte att utesluta att denna observation har relevans vid behandling av människa. Patienter som behandlas med micafungin ska därför kontrolleras med blodprover avseende eventuella leverskador. Behandlingen ska avbrytas om patienten uppvisar konstant förhöjda leverenzymvärden. Mycamine ska endast ges efter en noggrann bedömning av läkemedlets potentiella risker och fördelar, framför allt när det gäller patienter med svårt nedsatt leverfunktion, kroniska leversjukdomar med preneoplastiska tillstånd eller till patienter som behandlas med andra läkemedel som kan orsaka leverskador eller genotoxicitet. I samband med godkännandet ålades företaget att genomföra en observationell jämförande registerbaserad kohortstudie med långtidsuppföljning för att samla information om risken för utvecklande av levertumörer i samband med micafunginbehandling. Dessutom kommer man att göra en djurstudie där unga och vuxna råttor jämförs avseende risken för levertumörer i avsikt att belysa risken för levertumörer hos barn. Samtliga förskrivare kommer att förses med en ”checklista” som innehåller information till förskrivarna om hur läkemedlet används på ett säkert sätt.

I studien där micafungin jämfördes mot liposomalt amfotericin B uppvisade micafungin en lägre reduktion i uppskattad glomerulär filtrationshastighet under behandlingen och en lägre incidens av infusionsrelaterade reaktioner jämfört med AmBisome. I studierna där flukonazol var jämförelsepreparat var biverkningarna likartade för båda behandlingsgrupperna både vad gäller förekomst och art.

Vissa biverkningar såsom trombocytopeni, hyperbilirubinemi, hepatomegali, hypotension, hypertension, akut njursvikt och förhöjda leverfunktionsprover förekom oftare hos barn än hos vuxna patienter, speciellt hos barn < 1 år, men den mest sannolika orsaken till dessa skillnader var olika bakomliggande tillstånd jämfört med vuxna eller äldre barn i de kliniska studierna. Vid studiestart var andelen barn med neutropeni flerfaldigt högre än motsvarande andel hos vuxna patienter (40,2 % barn, 7,3 % vuxna). Detsamma gäller för allogen HSCT (29,4 % respektive 13,4 %) och hematologisk malignitet (29,1 % respektive 8,7 %). Micafungin har låg interaktionspotential med läkemedel som metaboliseras genom CYP3A-medierade nedbrytningsvägar.

Obs, arkiverad monografi

 

Litteratur

European Public Assessment Report, Scientific discussion (EPAR). www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/mycamine/mycamine.htm


 

 
 

Mycamine (micafungin)

ATC-kod:
J02AX05
Form, styrka:
Pulver till infusionsvätska, lösning, 50 mg, 100 mg
Tillståndsinnehavare:
Astellas Pharma GmbH
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Godkännandedatum:
21 februari 2008
Monografins publiceringsdatum:
2 september 2009
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2009;20(5) ISNN 1101-7104

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies