Norspan (buprenorfin)

Obs, arkiverad monografi. Norspan är godkänt för behandling av svåra opioidkänsliga smärtor som inte svarar adekvat på icke-opioida smärtstillande medel. (Tryckt version: 2006;17(2)).

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Buprenorfin är en semisyntetisk opioid vars huvudsakliga analgetiska effekter medieras via de opioida my-receptorerna där substansen fungerar som en partiell agonist. Buprenorfin har även en komplex påverkan på kappa-receptorerna. Bindning och dissociation från receptorerna sker långsamt. Dessa egenskaper bidrar till att ge preparatet en effekt- och biverkningsprofil som kan avvika från andra mer renodlade opioida my-agonister som exempelvis morfin.

I och med godkännandet av Norspan plåster finns nu buprenorfin även för transdermal tillförsel utöver de tidigare registrerade injektions- och sublinguala formerna. Plåstret är avsett för behandling av långvariga opioidkänsliga smärtor. Med den nya administrationsformen kan relativt stabila serumkoncentrationer uppnås över en längre tid på ett okomplicerat sätt. Byte av plåster sker efter sju dagar.

Biverkningarna för Norspan plåster är dosberoende och liknar övriga opioiders. Den stabila serumkoncentrationen vid transdermal tillförsel minskar buprenorfinets biverkningar jämfört med intermittent dosering. De låga fluktuationerna i kombination med profilen hos receptorbindningen gör att transdermalt tillfört buprenorfin kan förväntas ha en begränsad missbrukspotential.

Någon specifik smärtgenes som är mer påverkbar av buprenorfin jämfört med andra opioider har inte med säkerhet påvisats. Studier som direkt jämför effekter och biverkningar av transdermalt tillfört buprenorfin respektive fentanyl saknas för närvarande. Det bör observeras att ett positivt behandlingssvar på andra mer renodlade my-agonister inte med självklarhet predikterar effekten av Norspan.
Tio kliniska studier som inkluderat totalt 1698 Norspan-plåsterbehandlade patienter (män/kvinnor: ~ 40/60 %) ingår i dokumentationen för ansökan.
Effekt- och säkerhetsdata för personer under 18 år saknas.

Läkemedelsverkets värdering

Med godkännandet av Norspan finns nu ytterligare en opioid i transdermal beredning för behandling av långvarig opioidkrävande smärta och möjligheten för ett lämpligt terapival ökar därmed. Doseringsintervall på sju dagar och en lägre missbrukspotential hos buprenorfin jämfört med andra godkända opioider talar till preparatets fördel.

Obs, arkiverad monografi

Verksam beståndsdel

Buprenorfin.

Indikationer

Behandling av svåra opioidkänsliga smärtor som inte svarar adekvat på icke-opioida smärtstillande medel.

Dosering

Lämplig Norspandos titreras fram individuellt. Initialt används alltid lägsta plåsterdos och eventuell doshöjning sker tidigast efter tre dagars behandling. Vid stabil dos byts plåstret var sjunde dag.

Klinik

Buprenorfin har funnits tillgängligt som injektionsvätska och som resoriblett för sublingual tillförsel. Indikationerna har varit postoperativ smärta och substitutionsbehandling vid opioidberoende Studier har visat analgetisk effekt på olika typer av nociceptiva smärttillstånd men i Sverige har buprenorfin hittills saknat indikationen opioidkänslig smärta.

Obs, arkiverad monografi

Klinisk effekt

Godkännandet bygger på ett flertal farmakokinetiska och kliniska studier. Tre pivotala kliniska studier beskrivs kortfattat nedan.

I en dubbelblind klinisk studie som inkluderade 238 patienter med höftleds- och/eller knäartros undersöktes analgetisk effekt och säkerhet. I studien titrerades först ”optimal smärtlindring” fram med buprenorfin, antingen som plåster eller som sublingual resoriblett med så kallad ”double-dummy” teknik. Därefter bibehölls denna dos under 28 dagar. Smärtintensitet mättes med visuell analog skala (VAS) och plåstret ansågs likvärdigt resoribletten om skillnaden mellan behandlingarna i slutet av underhållsfasen låg inom ±15 mm på en 100 mm VAS. Av de randomiserade patienterna lämnade 53 % i plåstergruppen och 55 % i resoriblettgruppen studien under titreringsfasen, de flesta på grund av biverkningar (36 % respektive 44 %).

Bristande effekt under hela studieperioden fick 14 % i plåstergruppen och 9 % i resoriblettgruppen att lämna studien. För kvarvarande patienter påvisades likhet mellan behandlingarna i underhållsfasen enligt redovisade kriterier. Slutlig optimal dos var hos 14 % av plåsterbehandlade patienter 5 µg/tim, hos 45 % 10 µg/tim och hos 41 % 20 µg/tim.

I en annan dubbelblind klinisk studie ingick 134 patienter med kronisk ländryggsvärk där behandling med icke-opioider ansetts otillräcklig. Majoriteten hade diagnoser relaterade till intervertebrallederna eller mellankotskivan. Patienterna randomiserades till behandling med buprenorfin plåster, oxykodon/paracetamol eller placebo. Titrering till ”acceptabel smärtnivå” skedde under en inledningsfas. Därefter behandlades patienterna med denna dos under 63 dagar. Eventuell tidigare NSAID-dos bibehölls. Smärtintensitet mättes med visuell analog skala (VAS). 44 % av patienterna lämnade studien på grund av bristande effekt i placebogruppen, 16 % i buprenorfingruppen och 2 % i oxykodon/paracetamolgruppen, ingen på grund av biverkningar. Det initiala VAS-medelvärdet för smärta var 71 mm ett värde som sjönk i samband med behandling för placebo med 10 mm, för buprenorfin med 19 mm samt för oxycodon/paracetamol med 18 mm. Smärtminskningen höll sig relativt stabil under försöksperioden. Stabiliteten över tid för smärtminskningen var bättre för buprenorfingruppen än för oxykodon/paracetamolgruppen.

I ytterligare en klinisk studie jämfördes dubbelblint effekten av antingen buprenorfin eller placebo via plåster på patienter med kroniska smärtor orsakade av benigna tillstånd där tidigare insatt behandling med orala opioider hade givit tillfredställande smärtlindring. Majoriteten av patienterna hade ortopediskt relaterade smärtor i rygg, knä eller höft. Efter utsättande av tidigare opioidterapi skedde en upptitrering av transdermalt buprenorfin till tillfredställande smärtlindring eller debut av oacceptabla biverkningar. Lägsta plåsterstyrka var 5 µg/tim, högsta 20 µg/tim. Patienter som erhöll tillfredställande stabil smärtlindring randomiserades därefter till antingen plåster med framtitrerad dos eller till plåster med placebo. Av 588 patienter som tidigare kunnat kontrollera sina smärtor med orala opioider lämnade 145 (25 %) studien i titreringsfasen på grund av otillräcklig smärtlindring och 136 (23 %) på grund av biverkningar. Av de 266 som kvarstod i fick 51 % av patienterna under dubbelblindfasen i buprenorfingruppen otillfredsställande smärtlindring medan motsvarande siffra i placebogruppen var 65 %. Vid behovsmedicinering med paracetamol var i genomsnitt 850 mg/dag i buprenorfingruppen och 1100 mg/dag i placebogruppen.

Sammanfattningsvis talar de kliniska studierna för samstämmighet i analgetiskt spektrum mellan buprenorfin administrerat som resoriblett och som plåster. En kortverkande buprenorfinberedning kan således användas som test för lämpligheten av en fortsatt plåsterbehandling. Behandlingssvaret vid konvertering från annan opioid till transdermalt buprenorfin är varierande vilket bör uppmärksammas vid byte.

Obs, arkiverad monografi

Farmakodynamik och farmakokinetik

Buprenorfin är ett mycket lipofilt semisyntetiskt derivat av den naturligt förekommande opioidalkaloiden tebain och binds till alla beskrivna opioidreceptorer; my, kappa, delta och NOP (nociceptin opioid peptide) tidigare benämnd ORL-1(opioid receptor like) (5–6,9–10).

Aktivering av my-receptorn framkallar de traditionella opioideffekterna bland annat analgesi, eufori och påverkan på gastrointestinalkanalen medan aktivering av kappa-receptorerna kan ge upphov till dysfori men även ha en analgetisk effekt (7). Buprenorfinets effekter anses huvudsakligen medieras via aktivering av my-receptorerna där det fungerar som en partiell agonist (når även vid komplett receptormättnad aldrig upp till maximala effekterna hos en ”full” agonist). Traditionellt har buprenorfin klassificerats som en partiell kappa-antagonist men substansen har visats ha en komplex påverkan av både agonist- och antagonistkaraktär på olika subtyper av denna receptor (5,8). Buprenorfinets påverkan på både delta- och NOP-receptorerna är i flera avseenden oklar (3–4,6).
Tak-effekter för dos-responskurvan har beskrivits för buprenorfin vilket anses bero på den partiella µ-agonismen i kombination med NOP-receptorpåverkan (6). Detta fenomen kan ha relevans vid behandling av mycket svåra opioidkänsliga smärttillstånd när höga doser opioider behövs men inom rekommenderade dosintervall (maximalt 2 plåster à 20 µg/tim) anses det inte vara aktuellt (3).

Buprenorfin binds och dissocieras långsamt till my-receptorerna, halveringstiden för bindningen till receptorn är 40 minuter jämfört med millisekunder för morfin (2). Trots detta anses buprenorfinets långvariga kliniska effekt huvudsakligen bero på dess relativt långa halveringstid (1).

Genom sin partiella my-agonism kan buprenorfintillförsel delvis hämma effekterna av tidigare givna ”fulla” my-agonister men data talar mot sådan påverkan för parenterala morfindoser ända upp till 120 mg dagligen (5).

Buprenorfin kan genom sin my-receptoragonism ge upphov till medvetandesänkning, andningsdepression, minskad hostreflex, mios, illamående, kräkningar, förstoppning samt ha kardiovaskulär och endokrin påverkan (1,3).
För andningsdepression verkar det finnas ett tak hos dos-responskurvan. I en studie på frivilliga som fick doser mellan 1 och 32 mg sublingualt ökade inte andningsdepressionen vid doser = 8 mg (3). Om en behandlingskrävande andningsdepression skulle inträda kan denna vara svår att häva farmakologiskt på grund av buprenorfinets relativt starka receptoraffinitet (5).

Buprenorfin har tillsammans med bensodiazepiner en synergistisk andningsdeprimerande effekt (5).

Farmakokinetiska studier som ingår i ansökan har visat att kliniskt relevanta individuella avvikelser i absorption kan förekomma vilket nödvändiggör individuell titrering men att plasmakoncentrationen över en sjudygnsperiod hos enskilda individer är relativt stabil.

Biotillgängligheten har visats variera med över 20 % beroende på var plåstret appliceras på kroppen.

Påtagligt förhöjda serumkoncentrationer av buprenorfin vid applikation av nytt plåster tidigare än 21 dagar på ett tidigare applikationsställe har uppmätts. Den transdermala absorptionen ökar något vid feber och i samband med extern uppvärmning av applikationsstället.

Data talar också för att primär dosjustering inte krävs för patienter med mild till måttlig leversvikt eller njursvikt men ökad uppmärksamhet på terapisvaret rekommenderas. Hög ålder i sig utgör heller ingen orsak till dosjustering, den transdermala absorptionen påverkas inte av denna parameter.

Sammanfattning av farmakokinetiska data:
 

Admin. sätt

Dos

Cmax (ng/ml)

Tmax (minuter)


elimin. (timmar)

Bio-tillgänglihet (%)

Intramusk

0,3 mg

3,6

5

2,33

40- >90

Subling

4 mg

3,3

40

-

51

Plåster

5 µg/tim

0,176

6420

17

16

 

10 µg/tim

0,191

5940

26

15

 

20 µg/tim

0,471

5400

35

16

Säkerhetsvärdering

De flesta biverkningar som uppträder vid behandling med Norspan plåster kan hänföras till buprenorfinets my-receptorpåverkan. Symtomen är de klassiska för opioider med påverkan framför allt på centrala nervsystemet och gastrointestinalkanalen. Cirka 20 % av patienterna får övergående lokal reaktion av plåstret. I vissa kliniska studier har bortfall på grund av olika biverkningar varit stort. Ingen buprenorfinrelaterad andningsdepression har setts i de genomförda studier som ligger till grund för godkännandet.

Buprenorfin kan förväntas ha en missbrukspotential som är lägre än andra opioider (administrerat på likartat sätt) på grund av sin partiella my-agonism och relativt långsamma bindning till my-receptorerna. Plåstret med sin jämna buprenorfinkoncentration i serum tycks ytterligare minska denna risk jämfört med sublingual tillförsel.

Obs, arkiverad monografi

Litteratur

1. Davis MP. Buprenorphine in cancer pain. Support Care Cancer 2005;13:878–87.
2. Elkader A, SprouleB. Buprenorphine: Clinical pharmacokinetics in the treatment of opioid dependence. Clin Pharmacokinet 2005;44:661–80.
3. Evans HC, Easthope SE. Transdermal buprenorphine. Drugs 2003;63:1999–2010.
4. Ide S, Minami M, Satoh M et al. Buprenorphine antinociception is abolished, but naloxone-sensitive reward is retained, in µ-opioid receptor knockout mice. Neuropsychopharmacology 2004;29:1656–63.
5. Johnson RE, Fudala PJ, Payne R. Buprenorphine: Considerations for pain management. J Pain Symptom Manage 2005;29:297–326.
6. Lutfy K, Eitan S, Bryant CD et al. Buprenorphine-induced antinociception is mediated by µ-opioid receptors and compromised by concomitant activation of opioid receptor-like receptors. J Neurosci 2003;23:10331–7
7. Pan ZZ. µ-opposing actions of the kappa-opioid receptor. Trends Pharmacol Sci 1988;19:94–8.
8. Pick CG, Peter Y, Schreiber S et al. Pharmacological characterization of buprenorphine, a mixed agonist-antagonist with kappa3 analgesia. Brain Res 1997;744:41–6.
9. Recker MD, Higgins GA. The opioid receptor like-1 receptor agonist Ro 64-6198 (1S,3aS-8-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-phenalen-1-yl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one) produces a discriminative stimulus in rats distinct from that of a my-, kappa-, and delta-opioid receptor agonist cue. J Pharmacol Exp Ther 2004;311:652–8.
10. Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL. Opioid receptors. Annu Rev Biochem 2004;73:953–90.

 

 
 

Norspan (buprenorfin)

ATC-kod:
N02AE01
Form, styrka:
Transdermalt plåster
Tillståndsinnehavare:
Mundipharma AB
Godkännandeprocedur:
Ömsesidiga proceduren
Godkännandedatum:
1 juli 2005
Monografins publiceringsdatum:
7 mars 2006
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2006;17(2). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies