Nucala (mepolizumab)

Obs, arkiverad monografi. Nucala är godkänt som tilläggsbehandling vid svår refraktär eosinofil astma hos vuxna patienter och är avsett för långtidsbehandling. Behovet av fortsatt behandling ska omprövas minst en gång om året baserat på läkarens bedömning av sjukdomens svårighetsgrad och patientens kontroll över exacerbationer. Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2016;27(2).

Obs, arkiverad monografi

Indikation, dosering

Tilläggsbehandling vid svår refraktär eosinofil astma hos vuxna patienter.

Rekommenderad dos för mepolizumab är 100 mg administrerat subkutant en gång var fjärde vecka.

Nucala är avsett för långtidsbehandling. Behovet av fortsatt behandling ska omprövas minst en gång om året baserat på läkarens bedömning av sjukdomens svårighetsgrad och patientens kontroll över exacerbationer.

Bakgrund

Nucala innehåller mepolizumab som är en interleukinhämmare, vilket därmed innebär en ny verkningsmekanism för ett astmaläkemedel. Mepolizumab är en monoklonal antikropp (IgG1 kappa) som produceras av rekombinant DNA-teknik i Chinese hamster ovary cells och har en molekylvikt på 149 kDa. Antikroppen binder till interleukin 5 (IL-5) och förhindrar därmed dess bindning till alfakedjan av IL-5-receptorkomplexet på ytan av eosinofiler, vilket blockerar signalvägen. IL-5 är ett cytokin som är viktigt för regleringen av blod- och vävnadseosinofiler. Överproduktion av IL-5 i luftvägarna har kopplats till astma med eosinofili. Studier har visat att det finns en grupp patienter med svår astma och uttalad eosinofili som inte fullt ut kan kontrolleras med inhalerade glukokortikoider i kombination med annan underhållsbehandling (1) och det är denna population som är målgruppen för behandling med Nucala. Den här typen av astma debuterar ofta i vuxen ålder.

Målgruppen för behandling med Nucala överlappar delvis den population som idag behandlas med omalizumab (Xolair). Omalizumab är en antikropp som blockerar IgE och verkar därmed via en annan mekanism men med liknande farmakologisk effekt. De båda behandlingsprinciperna har inte jämförts i studier och samtidig behandling har heller inte studerats.

Farmakokinetik

Farmakokinetiken är typisk för monoklonala antikroppar som binder till lösliga ligander. Absorptionen är långsam (tmax 4–8 dagar). Elimineringen är dosproportionell och skiljer sig inte mellan patienter och friska. Den terminala halveringstiden är 16–22 dagar oberoende av ålder och ras. Immunogeniciteten är låg (≤ 6 %) och antikroppar mot mepolizumab tycks inte påverka läkemedlets kinetik eller effekt. Mepolizumab bryts ned av proteolytiska enzymer som finns i många kroppsvävnader. Potentialen för läkemedelsinteraktioner med mepolizumab anses låg.

Effekt

Tre studier bedömdes pivotala för godkännandet.

Studie MEA112997 (DREAM) (2) undersökte flera doser. Baserat på resultatet av denna studie där 75, 250 och 750 mg gavs en gång i månaden, valdes den lägre dosen ut för vidare studier. Någon tydlig skillnad i effekt mätt som antal exacerbationer kunde inte ses mellan dessa doser. Drygt 150 patienter inkluderades per dosgrupp.

Studie MEA115588 (MENSA) (3) var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie där effekt och säkerhet av mepolizumab undersöktes hos patienter med svår, okontrollerad astma som svarat otillräckligt på tidigare läkemedelsbehandling. I den här studien jämfördes två administreringsvägar: intravenöst (75 mg) och subkutant (100 mg) givet med fyra veckors mellanrum i 28 veckor. Patienterna som inkluderades var tolv år eller äldre och hade diagnostiserad astma. De behandlades sedan tidigare med höga doser inhalerad glukokortikoid (≥ 880 μg/dag flutikasonekvivalenter för vuxna och ≥ 440 μg/dag för ungdomar) och åtminstone en annan underhållsbehandling. De hade lungfunktionsnedsättning med FEV1 < 90 % av förväntat värde före bronkdilatation och hade haft minst två exacerbationer det senaste året som krävt systemisk glukokortikoidbehandling. Eosinofili definierades som blodnivåer på antingen ≥ 300/μl uppmätt under det senaste året eller ≥ 150/μl vid inklusion. Drygt 190 patienter randomiserades till varje behandlingsarm. Den primära utvärderingsvariabeln var frekvens exacerbationer definierat som en försämring som krävde oral glukokortikoidbehandling under minst tre dagar eller krävde sjukhusvård/besök på akutmottagning. Resultaten visade en signifikant minskning av exacerbationsrisken, i samma storleksordning i båda de aktiva behandlingsarmarna (Tabell I).

Obs, arkiverad monografi

 

 Tabell I.

I en sammanvägd analys grupperades patienterna avseende eosinofili, vilket bekräftade att bäst effekt sågs i gruppen med högst värden (Tabell II). Någon absolut nedre numerisk gräns för eosinofili av relevans för indikationsskrivningen kunde dock inte fastställas.

 Tabell II.

Studie MEA115575 (SIRIUS) (4) var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie som syftade till att minska steroidbehovet hos patienter med svår refraktär astma. I behandlingsarmen fick patienterna 100 mg mepolizumab subkutant sex gånger med fyra veckors mellanrum. Inklusionskriterierna var desamma som för MEA115588, bortsett från att kravet på upprepade exacerbationer bytts ut mot ett krav på behov av underhållsbehandling med systemiska glukokortikoider motsvarande 5–35 mg prednisolonekvivalenter dagligen. Totalt randomiserades 135 patienter lika mellan test- och placebogrupp. Den genomsnittliga glukokortikoiddosen var något lägre i testgruppen (10 mg prednisolonekvivalenter) jämfört med kontrollgruppen (12,5 mg). Inför studiestart optimerades glukokortikoidbehandlingen till minsta effektiva underhållsdos och denna dos gavs under minst sex veckor (varav fyra efter randomisering). Under studien omprövades glukokortikoidbehovet var fjärde vecka och sänktes successivt till minsta effektiva underhållsdos, alternativt sattes ut. Glukokortikoidbehovet för underhållsbehandling sänktes signifikant mer i testgruppen än i kontrollgruppen med ett odds ratio på 2,13 med 95 % KI (1,07; 4,22) (Tabell III). Även det totala behovet av orala glukokortikoider (inkluderande behandling av akuta exacerbationer) var lägre i gruppen som behandlades med mepolizumab.

 Tabell III.

Effekten drevs främst av den population som hade uttalad eosinofili. Störst skillnad mot placebo i exacerbationsrisk sågs i gruppen med ≥ 500 celler/μl. I gruppen som haft uppmätta värden på ≥ 300 celler/μl var odds ratio 4,35 med 95 % KI (1,86; 10,17) jämfört med 1,16 (0,37; 3,64) hos övriga patienter (det vill säga gruppen med < 300 celler/μl).

Flera sekundära variabler dokumenterades också i de båda studierna, däribland tid till första exacerbation och förändring i lungfunktion samt symtombild mätt med St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ). Resultaten stödde de primära analyserna.

Säkerhet

Totalt exponerades 2 022 personer för mepolizumab, varav 1 018 var patienter med allvarlig astma med eosinofili som fick terapeutisk dos. Av dessa behandlades 86 % i ett år eller mer.

De vanligaste biverkningarna var huvudvärk och nasofaryngit. Överlag var de vanliga biverkningarna lika frekventa i behandlingsgruppen som i placebogruppen i de placebokontrollerade studierna. Reaktioner på injektionsstället förekom i något fler fall (8 %) i den mepolizumab-behandlade gruppen jämfört med gruppen som fick placebo (3 %), men dessa var generellt lindriga. Säkerhetsprofilen tycks likartad även vid långtidsanvändning men data är fortfarande begränsade. Säkerhetsstudier beräknas pågå fram till 2018.

Antalet allvarliga biverkningar och dödsfall var lågt och registrerade på många olika diagnoser. Ingen allvarlig biverkan och inget dödsfall bedömdes ha samband med behandlingen.

Mepolizumab hämmar eosinofiler och dessa har en fysiologisk roll i försvaret mot parasiter. Eventuella biverkningar till följd av förvärrade parasitinfektioner kunde dock inte bedömas i de kliniska studierna då andelen patienter med parasitinfektioner var låg. Behandlingssvar vid samtidig behandling av parasitinfektioner bör övervakas noga och vid otillräckligt svar bör tillfällig utsättning av mepolizumab övervägas.

Antikroppar mot mepolizumab kunde påvisas vid något tillfälle hos 63 av 1 160 patienter (5 %), men i de flesta fall var titrarna låga och kunde oftast bara påvisas vid ett tillfälle. Neutraliserande antikroppar påvisades bara hos en patient. Risken för brist på effekt till följd av immunogenicitet bedöms som låg.

Djurstudier tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter, men kvinnorna som ingick i de kliniska studierna var ombedda att använda preventivmedel och det finns därför inte mycket information om mepolizumabs möjligt skadliga effekt på foster. Totalt hade 18 graviditeter registrerats vid godkännandet och inget fall av missbildningar hade noterats. Tre fall av spontanabort hade registrerats, varav ett i placebogruppen. Behov av behandling av gravida kvinnor bör övervägas individuellt. Gravida kvinnor kommer att följas vidare i en registerstudie.

 

Obs, arkiverad monografi

Läkemedelsverkets värdering

Nucala innehåller en monoklonal antikropp mot IL-5, vilket är en helt ny verkningsmekanism vid behandling av astma. Läkemedlet är ett värdefullt tillägg vid fall av allvarlig astma med uttalad eosinofili, där sjukdomen inte kontrollerats tillräckligt av inhalerade glukokortikoider och bronkdilaterande behandling.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandet:

MEA112997 (DREAM)

MEA115588 (MENSA)

MEA115575 (SIRIUS)

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu.

1. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014;43(2):343–73.

Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket:

2. Pavord ID, Korn S, Howarth P, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012;380:651–9.Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014;371:1198–207.

3. Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014;371:1189–97. 

 
 

Nucala (mepolizumab)

ATC-kod: R03DX09
Läkemedelsform, styrka: Pulver till injektionsvätska, 100 mg
Innehavare av godkännande för försäljning: GlaxoSmithKline
Datum för godkännande: 2 december 2015
Monografins publiceringsdatum: 26 maj 2016
Godkännandeprocedur: Central procedur
Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2016:(27)2. ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies