Pletal (cilostazol)

Obs, arkiverad monografi. Pletal används för att förlänga den maximala och smärtfria gångsträckan för patienter med claudicatio intermittens (fönstertittarsjuka) vilka inte lider av smärta i vila och som inte uppvisar tecken på perifer vävnadsnekros. (Tryckt version: 2008;19(4)).

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Den godkända indikationen för Pletal är följande: ” för att förlänga den maximala och smärtfria gångsträckan för patienter med claudicatio intermittens (fönstertittarsjuka) vilka inte lider av smärta i vila och som inte uppvisar tecken på perifer vävnadsnekros.”

I de kliniska studierna deltog totalt 3 477 patienter, 1 643 av dessa behandlades med cilostazol (50, 100 och 150 mg), 1 233 med placebo och 610 med pentoxifyllin. Resultaten visade att cilostazol gav en signifikant men relativt måttlig förbättring av den primära effektvariabeln, som var förändringen i ”Absolute Claudication Distance” (ACD, maximal gångsträcka) vid test på rullande matta. Den maximala gångsträckan vid studiernas slut var ungefär 50 meter längre för 100 mg cilostazol jämfört med placebo. I studierna deltog sammanlagt 216 patienter med diabetes. Behandlingseffekten var sämre hos dessa jämfört med icke-diabetikerna, men inom diabetikergruppen var effekten signifikant bättre för cilostazol-behandlade jämfört med placebo-behandlade diabetiker.

Av de 1 374 studiepatienter, som erhöll cilostazol och som ingick i säkerhetsdatabasen, upplevde 89 % någon biverkning, vilket var något högre än för placebogruppen, där 80 % angav någon typ av biverkning. Hos 13 % respektive 12 % av dessa bedömdes biverkningen som allvarlig. De vanligaste biverkningarna var huvudvärk, diarré och onormal avföring. Dessa var signifikant vanligare hos cilostazolbehandlade jämfört med placebobehandlade patienter. Hjärtinfarkt, allvarliga perifera vaskulära händelser och död skilde sig inte åt mellan grupperna. De vanligaste dödsorsakerna var hjärtinfarkt eller stroke och förekom i ungefär samma omfattning i båda grupperna.

På grund av cilostazols trombocytaktiva effekter har förekomst av blödningar analyserats särskilt. Risken för blödningar förefaller inte öka hos de som behandlats med cilostazol, men samtidig behandling med ASA och clopidogrel tillsammans med cilostazol skulle eventuellt kunna ge en större blödningsrisk. Data är dock inte tillräckliga för en fullständig bedömning. Samtidigt intag av cilostazol och föda har visat sig öka den maximala plasmakoncentration (Cmax) av cilostazol, vilket kan leda till en ökning av biverkningarna, varför man rekommenderar att cilostazol bör tas 30 minuter före eller två timmar efter frukost respektive middag.

Cilostazol hämmar cellulära fosfodiesteraser och det ska därför inte ges till patienter med hjärtsvikt på grund av att fosfodiesterashämmare har visat sig kunna försämra hjärtsvikten.

Obs, arkiverad monografi

Läkemedelsverkets värdering

Pletal är det första läkemedlet som godkänts för behandling av claudicatio intermittens i Sverige. I dosen 100 mg har det måttliga effekter på maximal gångsträcka och bedöms därför kunna vara ett tillskott till behandlingen av de patienter där livsstilsförändringar, som rökstopp och gångträning, inte gett tillräcklig effekt och där optimal behandling av övriga riskfaktorer genomförts.

Verksam beståndsdel

Den verksamma beståndsdelen i Pletal är cilostazol vars strukturformel visas nedan. Det kemiska namnet är 6-[4-(1-cyclohexyl-lH-tetrazol-5-yl) butoxyl-3,4-dihydro-2(1H)-kinolinon.

Illustration molekyl  

Indikationer

Den godkända indikationen är följande: Pletal används för att förlänga den maximala och smärtfria gångsträckan för patienter med claudicatio intermittens (fönstertittarsjuka) vilka inte lider av smärta i vila och som inte uppvisar tecken på perifer vävnadsnekros.

Dosering

Den rekommenderade dosen cilostazol är 100 mg två gånger dagligen. Cilostazol bör tas 30 minuter före eller två timmar efter frukost respektive middag. Intag av cilostazol tillsammans med måltid har visat sig öka den maximala plasmakoncentration (Cmax) av cilostazol, vilket kan leda till ökad förekomst av biverkningar.

Obs, arkiverad monografi

Klinik

Bakgrund

Farmakologisk behandling vid claudicatio intermittens har mest bestått i symtomlindrande och andra understödjande åtgärder, som att reducera riskfaktorer. Den initiala behandlingen är livsstilsrelaterad och består i rökstopp och gångträning. Behandling av förhöjda blodfettsnivåer och god blodsockerkontroll vid diabetes är viktigt. Vid kritisk extremitets ischemi kan kirurgiska interventioner tillgripas.

Klinisk effekt

De kontrollerade fas III-studierna var antingen 12, 16 eller 24 veckor långa, och de doser cilostazol som användes var 50 mg × 2 (två studier), 100 mg × 2 samt 150 mg × 2 (en studie), se också Tabellerna I och II. Inkluderade patienter var äldre än 40 år med claudicatio-anamnes under minst sex månader. Majoriteten av de inkluderade patienterna var män (76 %), över hälften (56 %) var 65 år eller äldre. Cirka en fjärdedel vara diabetiker och ungefär 40 % hade haft sjukdomen längre än fem år. Den primära effektvariabeln var maximal gångsträcka mätt på rullande matta. Cilistazol jämfördes dels med placebo, dels med en aktiv kontroll, pentoxifyllin i dosen 400 mg × 3. De studier som legat till grund för godkännandet redovisas i Tabell I och II nedan, de finns också redovisade i referens 2.

Effekten av cilostazol sågs redan efter två till fyra veckor. I de två studier där 50 mg × 2 studerades var resultatet något bättre för cilostazol jämfört med placebo (Tabell II). I studierna med 100 mg × 2 var effekten bättre av cilostazol jämfört med placebo i sju av nio studier (Tabell I och II).

Tabell I. Maximal gångsträcka efter tolv eller 16 veckors behandling.

Tabell II. Maximal gångsträcka efter 24 veckors behandling.

Ur tabellerna ses att skillnaden i maximal gångsträcka vid studiernas slut mellan cilostazol 100 mg × 2 och placebo varierade från knappt fyra meter kortare till cirka 85 meter längre. Det är med andra ord en ganska stor spridning i resultaten, men sammantaget blir det en signifikant, om än måttlig, förbättring av den maximala gångsträckan. Placebobehandlade patienter ökade sin gångsträcka med ungefär 21 % jämfört med utgångsvärdet, medan ökningen för 100 mg cilostazol var 50 %. Den viktade medelskillnaden i maximal gångsträcka mellan cilostazol 100 mg × 2 och placebo var cirka 50 meter (95 % konfidensintervall 24–75 meter). Resultaten från viktiga grupper, som till exempel kvinnor och äldre patienter, har inte redovisade i detalj men effekterna av cilostazol på den maximala gångsträckan var ungefär de samma hos dessa som i hela den studerade populationen.

I studierna deltog sammanlagt 216 patienter med diabetes. Behandlingseffekten var sämre hos dessa jämfört med icke-diabetikerna, med en 15-procentig förbättring av maximal gångsträcka hos diabetiker jämfört med 24 % för icke-diabetiker. Effekterna inom diabetikergruppen var dock signifikant bättre för cilostazol-behandlade jämfört med placebo-behandlade diabetiker.

Obs, arkiverad monografi

Farmakodynamik och farmakokinetik

Cilostazol utövar sin huvudsakliga effekt genom att hämma cellulära fosfodiesteraser och speciellt PDE-3. Detta enzym bryter ner cAMP varför cilostazol-behandling leder till en ökning av cAMP i bland annat trombocyter och endotelceller, vilket i sin tur leder till minskad trombocytaggregering och till vasodilatation.

Farmakodynamik

Djurstudier har visat att cilostazol har vasodilaterande effekter och detta gäller också i människa där effekten av cilostazol på blodflödet i vristerna studerats med pletysmografi. Studier på djur och människa (in vivo och ex vivo) har visat att cilostazol förorsakar reversibel inhibering av trombocytaggregeringen. Hos människa kvarstår trombocyteffekterna i upp till tolv timmar.

Farmakokinetik

Vid upprepade doser av cilostazol 100 mg × 2 uppnås steady state inom fyra dagar. Halveringstiden för eliminering av cilostazol är 10,5 timmar. Cilostazol metaboliseras till största delen, involverade isoenzymer är i huvudsak CYP3A4, i mindre omfattning, CYP2C19, och i ännu mindre omfattning CYP1A2. Utsöndringen sker huvudsakligen via urinen (74 %). Cilostazol är proteinbundet till 95–98 %, främst till albumin. Det finns inget bevis för att läkemedlet inducerar mikrosomala enzymer i levern.

Farmakokinetiken för cilostazol påverkades inte påtagligt av ålder eller kön hos friska personer som var mellan 50–80 år gamla. Hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning var den fria andelen cilostazol 27 % högre än hos patienter med normal njurfunktion. Läkemedlet är kontraindicerat för patienter med kreatininclearance < 25 mL/min.

Eftersom cilostazol till stor del metaboliseras via leverenzymer, bör läkemedlet inte användas till patienter med måttlig till svår nedsättning av leverfunktionen.

Obs, arkiverad monografi

Säkerhetsvärdering

Tabell III. Exponeringstider och antal exponerade patienter.

Dessutom exponerades 977 patienter i två fas IV-studier för cilostazol i dosen 100 mg × 2. Den ena av dessa studier var 24 veckor lång och ungefär 29 % av patienterna (av 260) exponerades under minst den tiden. Uppföljningstiden i den andra studien var som mest 156 veckor. Cirka 14 % (av 717) exponerades i minst 52 veckor, 17 % i minst 104 veckor, men endast nio patienter exponerades i minst 156 veckor (3).

Av de 1 374 patienter som ingick i säkerhetsdatabasen och som behandlats med cilostazol upplevde 89 % någon biverkning jämfört med 80 % i placebogruppen. Hos cirka 13 % av dessa ansågs biverkningen vara allvarlig, för placebogruppen var motsvarade andel 12 %. Några vanliga biverkningar redovisas i Tabell IV (OBS: två studier är inte inkluderade i Tabellen). Ur den framgår att de vanligaste biverkningarna var huvudvärk, diarré, onormal avföring och yrsel. Dessa typer av biverkningar förekom signifikant oftare i cilostazol-gruppen och var dessutom dosrelaterade. Smärtor utan någon närmare specifikation och palpitationer förekom också även om någon skillnad mot placebo inte kunde påvisas.

Tabell IV. Vanliga biverkningar registrerade i kliniska studier.

I 156-veckorsstudien var biverkningsmönstret likartat.
Cirka 8 % av patienterna avbröt behandlingen med cilostazol jämfört med ungefär 2 % i placebogruppen. Huvudvärk orsakade behandlingsavbrott hos 1,3 % hos de som fick 50 mg cilastozol och hos 3,7 % av dem som behandlades med 100 mg. I placebogruppen var motsvarande andel 0,3 %. I övrigt skilde sig inte orsakerna till behandlingsavbrott mellan cilastozol- och placebogrupperna. De vanligaste allvarliga biverkningarna var kardiella och andra vaskulära biverkningar. Hjärtinfarkt drabbade 20 personer (2,8 %) med cilostazolbehandling mot 23 (3,2 %) med placebo, och perifera vaskulära händelser såg hos 28 (3,9 %) patienter i cilostazolgruppen jämfört med 37 (5,2 %) i placebogruppen.

Obs, arkiverad monografi



I vardera gruppen avled 61 personer under uppföljningstiden. De vanligaste dödsorsakerna var hjärtinfarkt och stroke. Det förelåg inga skillnader mellan grupperna vad gäller frekvensen av de olika dödsorsakerna. Behandlingstidens längd hade inte heller någon betydelse för hur dödsorsakerna fördelade sig.
På grund av cilostazols trombocythämmande effekter analyserades blödningar särskilt. Resultaten framgår nedan.

Tabell V. Blödningar hos patienter som behandlats med ASA och/eller clopidogrel i kombination med cilostazol.

Någon ökad blödningsförekomst hos cilostazol-behandlade patienter kunde således inte ses även om cilostazol givet till patienter med samtidig behandling med både ASA och clopidogrel möjligen kunde öka risken för blödningar. Data är dock inte tillräckliga för en säker bedömning.

Litteratur

  1. Av företaget insänd dokumentation.
  2. Thompson, et al. Meta-Analysis of Results from Eight Randomized, Placebo-Controlled Trials on the Effect of Cilostazol on Patients With Intermittent Claudication. The American Journal of Cardiolog 2002;(90):1314–19.
  3. Hiatt, et al. Long-Term Safety of Cilostazol in Patients with Peripheral Artery Disease: The CASTLE Study (Cilostazol: A Study in Long-term Effects). Journal of Vascular Surgery 2008;2 (47):330–6.
     
 
 

Pletal (cilostazol)

ATC-kod:
B01A C
Form, styrka:
Tabletter, 50 och 100 mg
Tillståndsinnehavare:
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd
Godkännandeprocedur:
Ömsesidiga proceduren
Godkännandedatum:
28 december 2007
Monografins publiceringsdatum:
17 juni 2008
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2008;19(4). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies