Propecia (finasterid)

Obs, arkiverad monografi. Propecia är godkänt som det första läkemedlet att tas peroralt vid behandling av tidiga faser av androgent håravfall hos män. (Tryckt version: 1998;9(5)).

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Propecia är nu godkänt som det första läkemedlet att tas peroralt vid behandling av manligt håravfall. Dosering är 1 mg dagligen. Propecia innehåller som aktiv substans finasterid. Effekten är dokumenterad i placebokontrollerade studier. Andelen patienter behandlade med Propecia som var nöjda med sitt hår efter ett år var cirka 20 procentenheter fler än de som behandlades med placebo. Biverkningsprofilen är jämförbar med den som tidigare rapporterats för Proscar (finasterid 5 mg) och har huvudsakligen bestått av sexuella dysfunktioner i låg frekvens.

Läkemedelsverkets värdering

Effekten av Propecia är begränsad vid behandling av män med manligt håravfall. Relativ effekt jämfört med topikalt applicerad minoxidil är ej visad. Med hänsyn till detta samt den ännu begränsade erfarenheten hos yngre män kan platsen för Propecia i terapin ännu ej anses klarlagd. Då medicineringen kan bli långvarig är det väsentligt att terapieffekten samt patientens motivation för fortsatt behandling kontinuerligt utvärderas. Observeras bör att Propecia endast är dokumenterad för behandling av män. Preparatet kan förorsaka skador hos fostret vid behandling av gravida kvinnor.

Obs, arkiverad monografi

Verksam beståndsdel

Finasterid är en azasteroid med ett kväve istället för kol i 4-ställning i A-ringen i steroidskelettet. I 17-ställning finns en karboxamidgrupp. Substansen utgörs av en ren isomer med samma konfiguration vid sex av de sju kirala centra, som te x testosteron. Substansen är lipofil och lösligheten i vatten är mycket låg.

Indikationer

Tidiga faser av androgent håravfall hos män. Effekten på bitemporala flikar samt långt framskriden skallighet har ej fastställts.

Dosering

En tablett à 1 mg dagligen.

Klinik

Manligt håravfall karakteriseras av en gradvis urtunning av huvudhåret över hjässan samt frontotemporalt. Tillståndet är genetiskt och androgent influerat och startar i olika åldrar postpubertalt. Denna typ av håravfall uppfattas inte som en reell sjukdom men kan av berörda individer ibland vara motiverande för en behandling. Tidigare har ett utvärtes medel, Regaine (minoxidil), funnits tillgängligt för behandling av manligt håravfall. Jämförande studier med Propecia och Regaine är ej utförda, varför någon effektjämförelse mellan de två behandlingsformerna ej varit möjlig.

Propecia har studerats kliniskt hos män i åldern 18-41 år med tidiga faser av manligt håravfall. Effekten är dokumenterad i tre större placebokontrollerade studier (1-3) inkluderande totalt 1 879 patienter. Efter två års behandling ses en 10-11%-ig ökning av antalet hårstrån på hjässan jämfört med utgångsvärdet. I placebogruppen noterades samtidigt en motsvarande 5-6%-ig minskning av antalet hårstrån. Effekten jämfört med utgångsvärdet var väsentligen oförändrad mellan första (Figur 1) och andra behandlingsåret, varför någon fortsatt hårökning efter det första årets behandling ej kan förväntas. Däremot påvisades ett fortsatt håravfall från ett par procent till 5-6% i placebogrupperna mellan det första och andra behandlingsåret, varför effektskillnaden mellan dessa och de finasteridbehandlade efter det andra årets behandling blev något större. Antalet patienter som upplevde en subjektiv förbättring med ökad hårtillväxt i vertexområdet jämfört med före behandlingen var efter ett års behandling cirka 20 procentenheter fler än i placebogruppen (Figur 2). Något färre - cirka 10% fler jämfört med i placebogruppen - upplevde ökad hårväxt frontalt efter samma behandlingstid. Utsättandet av behandlingen leder till minskad effekt och hårväxten återgår successivt till utgångsstatus före behandlingen inom ett år, en nackdel som även delas med topikal minoxidilbehandling.

Obs, arkiverad monografi

Farmakodynamik

Finasterid är en 4-azasteroid, som hämmar humant typ 2 5alfa-reduktas (som finns i hårsäckarna) med mer än hundra gånger högre specificitet än för humant typ 1 5beta-reduktas, och blockerar den perifera omvandlingen av testosteron till androgent dihydrotestosteron (DHT). Hos män med androgent håravfall har skalpen förminskade hårsäckar och ökad mängd av DHT. Finasterid hämmar den process som leder till minskning av skalpens hårsäckar och motverkar därmed manligt håravfall.

Effekten av Propecia har visats i tre studier på 1879 män i åldern 18-41 år med lätt till måttlig men ej total skallighet på hjässan och främre håravfall.

I två studier hos män med skallighet på hjässan ledde behandling med Propecia till en ökning i antalet hårstrån på 1011 % under 24 månader jämfört med utgångsvärdet mätt på en representativ yta av 5,1 cm2 (utgångsvärde = 876 hårstrån). Detta motsvarade en ökning med 107 hårstrån (14 %) efter 12 månader och 138 hårstrån (16 %) efter 24 månader jämfört med placebo.

Vid 12 månader hade endast 14 % av de män som behandlades med Propecia håravfall (baserat på minskning i antalet hårstrån räknat från utgångsvärdet) jämfört med 58 % av män i placebogruppen. Hos män som behandlades i upp till 24 månader påvisades håravfall hos endast 17 % av de män som behandlades med Propecia jämfört med 72 % i placebogruppen.

Patienternas egen utvärdering visade signifikanta ökningar i hårtillväxt, minskat håravfall samt förbättrat hårutseende efter behandling i 24 månader.

Av de män som behandlats med Propecia hade enligt bedömning av undersökarna 65 % en ökad hårtillväxt jämfört med 37 % för placebogruppen vid 12 månader. Vid 24 månader uppskattades 80 % av männen som fick Propecia ha ökad hårtillväxt jämfört med 47 % i placebogruppen.

Expertpanelen bestående av dermatologer utvärderade standardiserade fotografier av patienternas huvud. Ökad hårtillväxt påvisades hos 48 % hos de män som behandlats med Propecia jämfört med 7 % i placebogruppen efter 12 månaders behandling. Vid 24 månader påvisade 66 % av männen behandlade med Propecia ökad hårtillväxt jämfört med 7 % i placebogruppen.

I en 12 månadersstudie hos män med främre håravfall mättes antalet hårstrån på en representativ yta av 1 cm2 (cirka 1/5 av ytan som användes i studierna hos män med skallighet på hjässan). Antalet hårstrån, justerat till en yta av 5,1 cm2, ökade med 49 hårstrån (5 %) jämfört med utgångsvärdet och med 59 hårstrån (6 %) jämfört med placebo. Denna studie visade också signifikant förbättring i såväl patienternas och undersökarens utvärdering som i expertpanelens utvärdering av standardiserade fotografier.

I var och en av dessa studier sågs klinisk förbättring efter tre månader och effekten fortsatte att förbättras därefter. Utsättande av behandlingen leder till successivt minskad effekt, som helt upphör inom 1 år. Att den kliniska effekten bevaras har också visats i kontrollerade och öppna studier i upp till 3 år. Sammanfattningsvis har dessa studier påvisat att behandling med Propecia ökar hårtillväxten och förhindrar ytterligare håravfall hos män med androgent håravfall.

Två studier om vardera 12 och 24 veckor visade att en dos 5 gånger högre än den rekommenderade dosen (5 mg finasterid dagligen) gav en medianminskning i ejakulationsvolym på cirka 0,5 ml (-25 %) jämfört med placebo. Denna minskning var reversibel efter utsättandet av behandlingen. I en studie om 48 veckor gav 1 mg finasterid dagligen en medianminskning i ejakulationsvolym på 0,3 ml (-11 %) jämfört med en minskning i placebogruppen på 0,2 ml (-8 %). Inga effekter noterades på spermieantal, motilitet eller morfologi. Kliniska studier har inte kunnat genomföras som direkt belyser eventuella negativa effekter på fertiliteten. Sådana effekter bedöms emellertid som mycket osannolika (se också 5.3 Prekliniska uppgifter).

Obs, arkiverad monografi

Farmakokinetik

Biotillgänglighet:

Biotillgängligheten är cirka 80 % och påverkas ej av föda. Maximal plasmakoncentration uppnås efter cirka 2 timmar och absorptionen är fullständig efter 6-8 timmar.

Distribution:

Proteinbindningen är cirka 93 %. Distributionsvolymen är cirka 76 liter (44-96 l). Vid steady state efter en dagsdos på 1 mg var den maximala plasmakoncentrationen av finasterid i genomsnitt 9,2 ng/ml och uppnåddes 1-2 timmar efter dosering. AUC (0-24 timmar) var 53 ng x timmar/ml.

Finasterid har återfunnits i cerebrospinalvätskan, men läkemedlet tycks inte företrädesvis koncentreras till cerebrospinalvätskan. En mycket liten mängd finasterid har också upptäckts i sädesvätskan. Studier på Rhesus-apor visade att det är osannolikt att denna mängd kan utgöra en risk för ett foster av manligt kön (se Graviditet och amning samt Prekliniska uppgifter).

Biotransformation:

Finasterid metaboliseras huvudsakligen av men påverkar ej, cytokrom P450 3A4. Efter tillförsel av radioaktivt märkt finasterid identifierades två metaboliter av finasterid, vilka har låg 5-reduktashämmande effekt.

Elimination:

Efter tillförsel av radioaktivt märkt finasterid utsöndras cirka 39 % (32-46 %) av given dos i urinen i form av metaboliter. Praktiskt taget inget oförändrat finasterid återfanns i urinen och 57 % (51-64 %) av totala dosen utsöndrades i feces. Clearance är cirka 165 ml/min (70-279 ml/min). Eliminationshastigheten minskar något med åldern. Terminal plasma-halveringstid är i medeltal 5-6 timmar (3-14 timmar) (hos män > 70 år 8 timmar, spridning 6-15 timmar). Dessa observationer saknar klinisk betydelse varför dosreduktion hos äldre ej är motiverad.

Obs, arkiverad monografi

Säkerhetsvärdering

Finasterid finns sedan september 1992 registrerat med en fem gånger högre dos för behandling av benign prostatahypertrofi (Proscar). Således föreligger en flerårig säkerhetserfarenhet av behandling med denna substans i en fem gånger högre daglig dos. Med hänsyn till karaktären på den aktuella behandlingsindikationen och att en annorlunda åldersfördelning hos den förväntade behandlingsgruppen föreligger har Läkemedelsverket, inom den utvärdering som föregått godkännandebeslutet, trots detta anlitat ett flertal externa, såväl nationella som internationella, experter vad gäller säkerhetsbedömningen och gjort en sammanvägning av inkomna synpunkter samt redovisade studieresultat. Inför registreringen av Propecia har 1 793 patienter exponerats för finasterid i de presenterade fas II- och fas III-studierna och kunnat utvärderas ur säkerhetssynpunkt. Medelvärdet för behandlingsdurationen var 312 dagar och de maximala behandlingstiderna knappt tre år. Biverkningsprofilen är jämförbar med den som rapporterats för Proscar och har huvudsakligen bestått av sexuella dysfunktioner såsom impotens, minskad libido och minskad mängd ejakulat. Dessa rapporterades i en frekvens av 3-4% av de randomiserade patienterna vid behandling med 1 mg finasterid, var vanligen övergående under behandlingen eller hade försvunnit vid utsättandet och skilde sig endast marginellt från den frekvens som rapporterades för placebogruppen. Finasterid skulle teoretiskt, på grund av sin verkningsmekanism, negativt kunna påverka den manliga fertiliteten. I djurförsök har effekten av finasterid studerats med avseende på funktion av testikel, bitestikel och prostata samt även fertilitet och utveckling hos avkomman. På råtta har inga negativa effekter noterats på spermabildningen, medan prostata, bitestikel och sädesledare påverkades vid mycket höga doser av finasterid. Även fertiliteten påverkades negativt efter doser som mångfaldigt översteg klinisk exponering. Avkomman till behandlade hanar utvecklades emellertid normalt, och deras reproduktionsförmåga var inte påverkad. På grund av fysiologiska skillnader i fortplantingsprocessen mellan människa och råtta bedöms dessa resultat inte ha någon relevans för människa. Försök på hund och kanin, som fysiologiskt mer liknar människan, har inte visat några negativa effekter på fortplantningsförmågan efter behandling med finasterid. Sammantaget har försök utförda på djur visat att det inte finns någon, eller en mycket liten, risk för störningar i fertiliteten hos de män som tar finasterid på indikationen manligt håravfall.

Obs, arkiverad monografi

Litteratur

1. Av tillverkaren tillhandahållen, ej publicerad dokumentation.
2. Cukierski MA, Sina JL, Prahalada S et al. Decreased fertility in male rats administered the 5alfa-reductase inhibitor, finasteride, is due to deficits in copulatory plug formation. Reproductive Toxicology1991;5;353-62.
3. Prahalada S, Peter CP, Keenan KP et al. Qualitative and quantitative evaluation of prostatic histomorphology in rats following chronic treatment with finasteride, a 5alfa-reductase inhibitor. Urology 1994:43(No.5):680-5.

 
 

Propecia (finasterid)

ATC-kod: D11AX10
Form, styrka:
Tabletter 1 mg
Tillståndsinnehavare:
Merck Sharp & Dohme AB
Godkännandeprocedur:
Nationellt godkännande
Godkännandedatum:
17 april 1998
Monografins publiceringsdatum:
8 september 1998
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 1998;9(5). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies