Protelos (strontiumranelat)

Obs, arkiverad monografi. Protelos är godkänt för behandling av postmenopausal osteoporos. (Tryckt version: 2005;17(1)).

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Protelos innehåller som aktiv substans strontiumranelat. Strontium distribueras till skelettet och påverkar benomsättningen genom hämning av osteoklastaktiviteten samtidigt som osteoblastaktiviteten ökar något. Läkemedlet har godkänts för behandling av postmenopausal osteoporos.

I två mycket stora, pågående fem års placebokontrollerade studier, har Protelos visats minska risken för ny vertebral fraktur med cirka 40 % efter tre års behandling, motsvarande en absolut riskreduktion på ungefär tio procentenheter. Hos en högriskgrupp med T-score =-3 (NHANES III =-2,4) i femurhalsen och ålder över 74 år minskade risken för höftfraktur med 36 % efter tre års behandling, motsvarande en absolut riskreduktion på 2 %.

Det viktigaste säkerhetsproblemet som observerades i kliniska studier var venös tromboembolism med en absolut riskökning på 1 % efter tre års behandling, motsvarande cirka 50 % ökad risk jämfört med placebo.

Läkemedelsverkets värdering

Protelos innebär en ny farmakologisk princip för behandling av postmenopausal osteoporos. Den frakturskyddande effekten är väl dokumenterad hos äldre och mycket äldre kvinnor med osteoporos av olika svårighetsgrad. Jämförande studier saknas men den frakturminskande effekten av strontiumranelat förefaller generellt vara av samma storleksordning som med bisfosfonater. Ett säkerhetsproblem är förhöjning av risken för venös tromboembolism.

Obs, arkiverad monografi

Verksam beståndsdel

Illustration molekyl

Strontiumranelat

Den verksamma beståndsdelen i Protelos är strontiumranelat, ett salt av tvåvärt strontium och den flervärda organiska syran ranelsyra. Strontiumranelat är svårlöslig i vatten vid neutralt pH och lättlöslig vid lågt pH, men nästan olöslig i etanol, aceton och diklormetan. Produktformuleringen är ett granulat för oral suspension med direkt frisättning.

Godkända indikationer

Behandling av postmenopausal osteoporos för att minska risken för vertebral- och höftfrakturer.

Farmakologi och toxikologi

Strontiumranelat dissocieras i mag-tarmkanalen till strontiumjon och ranelsyra. Strontiumjonen är en divalent katjon med egenskaper liknande dem hos kalcium. Ranelsyra är en tetravalent organisk syra utan farmakologiska effekter.
Strontium distribueras till skelettet, huvudsakligen genom reversibel adsorption till ytan av hydroxyapatitkristallerna. I djurstudier sågs ingen ackumulering av strontium i andra vävnader än mineraliserat ben. Tillgängliga data talar för att strontium minskar benomsättningen genom hämning av osteoklastaktiviteten. Dessutom aktiveras osteoblasterna. Den exakta verkningsmekanismen är oklar.
Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Kronisk oral administrering av strontiumranelat i höga doser till gnagare inducerade ben- och tandabnormiteter huvudsakligen bestående av spontana frakturer och försenad mineralisering. Dessa effekter rapporterades vid strontiumnivåer i ben som var två till tre gånger högre än vad som uppnåtts i kliniska långtidsstudier och var reversibla efter utsättande av administreringen.

Strontium i skelettet påverkar utfallet av benmineraltäthetsmätning (BMD) med DXA. Man uppskattar att 50 % av en ökning av BMD vid långvarig strontiumbehandling beror på passiv närvaro av strontium i ben. Detta måste beaktas vid eventuell monitorering av behandlingseffekten genom mätning av BMD.

Obs, arkiverad monografi

Klinisk effekt

Doseffektstudier

Baserat på prekliniska data och kliniska tolerabilitet-studier studerades strontiumranelat 0,5–2 g/dygn mot placebo i en dubbelblind, 24 månaders studie hos 333 äldre kvinnor med etablerad postmenopausal osteoporos (minst en prevalent vertebral fraktur). Primärt effektmått var ökning från utgångsvärdet av BMD i ländryggen mätt med DXA. Endast dosen 2 g/dygn gav signifikant ökad BMD, justerad för strontiumhalten i ben. Utifrån detta utfall valdes dosen 2 g/dygn för fas III-studierna.

Huvudstudier

Dokumentationen som det aktuella godkännandet grundas på utgörs av 36-månadersdata från två pågående femårsstudier, SOTI (1) och TROPOS. Båda är europeiska multicenterstudier i vilka strontiumranelat, 2 g/dag jämförts med placebo hos äldre kvinnor med individuellt doserad kalcium- och D-vitamintillförsel.
SOTI-studien inkluderade 1 649 postmenopausala kvinnor med en genomsnittsålder på 70 år. Sextiofem procent hade BMD T-score =-2,5 i femurhalsen och 82 % i L2-L4. Nittio procent hade minst en prevalent osteoporotisk fraktur. Patienterna undersöktes med röntgen av ryggraden (T4-L5) årligen. Frakturutvecklingen framgår av tabell I.

Tabell I. Incidensen patienter med nya vertebrala frakturer samt riskreduktion i SOTI-studien efter tre års behandling.

 

I TROPOS-studien inkluderades 5 091 postmenopausala kvinnor med en genomsnittsålder på 77 år. Åttionio procent hade T-score =-2,5 i femurhalsen och 60 % i lumbalryggen. Minst en perifer prevalent osteoporotisk fraktur förelåg hos 38,6 % av kvinnorna och vertebral fraktur hos 33,8 %. Sammantaget hade 54,8 % ej haft någon osteoporotisk fraktur före inklusion i studien.

Incidensen av patienter med nya frakturer under tre år framgår av tabell II.
Reduktion av risken för ny vertebral fraktur dokumenterades för patienter med och utan prevalent vertebral fraktur, samt för åldriga patienter (=80 år). I en retrospektiv subgruppsanalys av de två huvudstudierna sågs motsvarande riskreduktion för ny vertebral fraktur också hos äldre kvinnor med osteopeni i kotpelare och/eller femurhals vid studiestart.

Analys efter fyra år av huvudstudierna bekräftade treårsdata.

Tabell II. Incidensen patienter med nya frakturer samt riskreduktion i TROPOS- studien efter tre års behandling

Obs, arkiverad monografi

Säkerhetsvärdering

Ungefär 2 600 patienter exponerades för strontiumranelat under minst 12 månader och 1 400 patienter under minst 36 månader. De vanligaste biverkningarna som föranledde avbrott i behandlingen var illamående och diarré, vilka förekom hos ungefär 1 % fler än i placebogrupperna. En annan vanlig biverkan var huvudvärk med en prevalens av 1 %.

Venös tromboembolism rapporterades över tre år hos 3,3 % av patienterna med aktiv behandling och hos 2,2 % av de placebobehandlade, OR 1,5 (95 % CI; 1,1–2,1). OR för lungemboli var 1,7 (95 % CI; 1,0–3,1). Överrisken för venös tromboembolism vid behandling med strontiumranelat etablerades redan under det första behandlingsåret och ökade inte därefter. Omfattande mekanistiska studier har inte givit någon förklaring.

Avseende kliniskt kemiska laboratorieanalyser noterades att CK ökade från basnivå i både strontiumranelat- och placebogrupperna men ökningen var större i den förra, 18 IU/L, och den berodde på förhöjning av CKMM. Ingen mekanistisk förklaring till CK-förändringarna kunde identifieras och de var inte förenade med ökad frekvens av myalgi/myopati. Subgruppsanalyser på patienter med samtidig behandling med statin och/eller fibrat visade inga tecken på ökad risk för muskelpåverkan i dessa grupper.

Strontium har viss kalcimimetisk aktivitet och behandlingen leder till lätt sänkning av serumnivåer av PTH och kalcium och viss höjning av fosfatnivån. Symtomatisk hypokalcemi noterades inte i de kliniska studierna.
Benbiopsier efter upp till fem års behandling med strontiumranelat visade inga tecken till störd benmineralisering.

Litteratur

1. Meunier PJ et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med; 2004;350(5):459-68.
2. Av tillverkaren inlämnad dokumentation.

 
 

Protelos (strontiumranelat)

ATC-kod:
M05BX03
Form, styrka:
Dospåsar med granulat för oral suspension 2 g
Tillståndsinnehavare:
Les laboratoires servier
Godkännandeprocedur:
Nationellt godkännande
Godkännandedatum:
21 september 2004
Monografins publiceringsdatum:
Version 1.0 2004-12-17, 1.1 2005-06-10
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2005;17(1). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies