Suboxone (buprenorfin + naloxon)

Suboxone är godkänt för substitutionsbehandling av personer beroende av opioider inom ramen för ett medicinskt, socialt och psykologiskt rehabiliteringsprogram. (Tryckt version: 2006;17(6)).

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Suboxone innehåller förutom den partiella opioidagonisten/antagonisten buprenorfin även den rena opioidantagonisten naloxon. Läkemedlet är godkänt för substitutionsbehandling av personer beroende av opioider inom ramen för ett medicinskt, socialt och psykologiskt rehabiliteringsprogram. Sedan tidigare finns buprenorfin i form av Subutex för sådan behandling. Genom tillsats av naloxon minskar risken för felanvändning i form av intravenöst missbruk eller illegal försäljning.

Dokumentationen innefattar tre 52-veckors långtidsstudier omfattande totalt 844 patienter. I den pivotala studien jämfördes Suboxone med Subutex och placebo med avseende på drognegativa urinprover samt subjektivt skattat av drogbegär (craving). Effekten var statistiskt skild från placebo i båda de aktiva behandlingsarmarna på dessa variabler. I säkerhetsdokumentationen ingår 3034 patienter (2054 män, 980 kvinnor). Stegring av leverenzymer är vanligt förekommande.

Så länge Suboxone används på rekommenderat sätt, sublingualt, fungerar den liksom Subutex genom att reducera drogbegäret (craving). Vid intravenös tillförsel av Suboxone framkallas abstinensbesvär hos heroinister. I USA har man funnit att Suboxone saknar attraktivitet på den illegala drogmarknaden och att patienterna inte förvandlat medlet till ett injektionspreparat. Naloxontillsatsen förenklar hanteringen och onödiggör övervakad medicintillförsel och ständiga urinkontroller. Liksom vid Subutexbehandling bör patienterna varnas för kombinationer med bensodiazepiner, som tillsammans med buprenorfin kan ge andningsdepression. Framgångsrik behandling bör endast avslutas på patientens initiativ och läkaren bör inte ensam ta detta för patienten riskabla beslut.

Läkemedelsverkets värdering

Suboxone är genom tillsatsen av naloxon ett värdefullt tillskott till behandlingsarsenalen vid heroinism med låg till måttlig opioidtolerans. Värdet ligger framför allt i en förenklad hantering och lägre behov av övervakning, då missbrukskontrollen är inbyggd i preparatkombinationen.

Verksamma beståndsdelar

Buprenorfin
Naloxon

Indikationer

Substitutionsbehandling av personer beroende av opioider inom ramen för ett medicinskt, socialt och psykologiskt rehabiliteringsprogram. Naloxontillsatsen är avsedd att hindra intravenöst missbruk.

Dosering

Doseringen titreras i enlighet med upprepad bedömning av patientens kliniska och psykologiska status och bör göras i steg om 2-8 mg (dosen hänför sig till buprenorfininnehållet). Suboxonedosen skall successivt ökas, baserat på den kliniska effekten och skall inte överskrida en daglig engångsdos på 24 mg. Patienter som före Suboxoneterapin stått på kontinuerlig Subutexbehandling kan direkt gå över till en Suboxonedos med samma buprenorfininnehåll. Om en patient skall överföras från metadonunderhållsbehandling till Suboxonebehandling skall metadondosen först reduceras till 30 mg/dag innan den första Suboxonedosen sätts in, annars riskeras markanta abstinensproblem.

Klinik

Bakgrund

Buprenorfinsubstitution är framför allt aktuell vid låg till måttlig opioidtolerans varför möjligheten att patienterna kan ta sig ur sitt beroende och i fortsättningen leva drogfritt bör vara större än vid metadonsubstitution. Behandlingsavslutning i framgångsrika fall bör dock alltid ske endast på patientens initiativ och läkaren bör inte ensidigt ta detta för patienten riskabla beslut. Liksom vid all underhållsbehandling krävs således stort tålamod och uthållighet från behandlande läkares sida.

Klinisk effekt

I en 4-veckors dubbelblind, randomiserad studie (1) jämfördes utfallet hos 109 patienter behandlade med Suboxone (16 mg buprenorfin + 4 mg naloxon/dag), 105 patienter med Subutex (16 mg/dag) och 109 som erhöll placebo. Tabletterna hade smaksatts så att de var svåra att skilja åt, vilket är av betydelse speciellt vid skattning av craving, då missbrukare ej sällan lyckas bryta koden när de jämför sina testpreparat. Alla hade ett heroinmissbruk bakom sig med en duration av 3-468 månader (mediantid 84 månader). Omkring hälften hade tidigare behandlats med metadon eller LAAM (ett i Sverige ej längre registrerat substitutions-preparat), medan övriga substitutionsbehandlades för första gången. Genomsnittlig ålder var 37,6 år och 35 % av den studerade gruppen var kvinnor. För att undvika abstinensproblem inleddes behandlingen i de båda aktivt behandlade grupperna med Subutex 8 mg den första dagen; därefter gavs full dos av det preparat de randomiserats till. Primära utvärderingsvariabler var gruppernas andel av drognegativa urinprover och deras skattningar av drogbegär (craving). Retentionen i behandling var hög under de fyra veckorna: Suboxone 85 %, Subutex 84 % och placebo 77 %.

Tabell I visar andelen negativa urinprover i respektive behandlingsgrupp, medan Tabell II visar resultaten av skattad craving.

Tabell I. Procent (±SE) urinprover negativa för andra opioider än studieläkemedlen

Behandlingsgrupp

   N

Procent±SE

P-värde vs placebo*

Buprenorfin/naloxon

109

17,8±2,3

<0,0001

Buprenorfin

105

20,7±2,8

<0,0001

Placebo

109

5,8±1,7

 

* Två-vägs ANOVA

Tabell II.  Patientskattad subjektiv craving (medeltal ± SE)

 

  N

 Suboxone

 N

  Subutex

 N

  Placebo

Utgångsvärde

109

62,4±2,6

104

63,3±2,7

109

65,6±2,4

   Vecka      1

108

44,4±2,2

104

45,7±2,3

107

60,5±2,2

         2

 98

33,8±2,4

 93

33,2±2,6

100

57,0±2,3

         3

 95

30,2±2,6

 89

35,6±2,8

 90

54,4±2,6

         4

 86

29,8±2.8

 86

33,0±3,0

 79

55,1±2,8

 

Såväl ifråga om högre andel rena urinprover som reduktion av craving var båda aktiv-behandlade grupperna signifikant bättre än placebo. Att en tämligen stor andel urinprover var positiva för opioider kan sammanhänga med att många av dessa amerikanska patienter inlett en ny poliklinisk behandling. Ett visst experimenterande med heroin förekommer även i svenska underhållsprogram i början av behandlingen. Även sekundära effektivitetsmått såsom patienternas egna skattningar av förbättring och läkares globala skattningar enligt CGI-skalan uppvisade signifikant bättre resultat för Suboxone och Subutex än för placebo.

Efter avslutad 4 veckors dubbelblind studie erbjöds fortsatt öppen behandling under 52 veckor då Suboxone gavs i flexibla doser upp till 24 mg/dag. Antalet deltagare var 472. Därutöver har utförts ett par öppna okontrollerade långtidsstudier (2,3) där sammanlagt 686 heroinister behandlats, varav 188 under mer än 47 veckor. En randomiserad dubbelblind studie (4) testade dos-effektsamband för Suboxonedoserna 4, 8 respektive 16 mg/dag, med hjälp av 25 patienter. Den lägsta dosen hade ingen effekt på andelen utsöndrade illegala droger och cravingskattningarna var förhöjda. De båda högre doserna 8 mg/dag och 16 mg/dag reducerade craving och den högsta dosen (buprenorfin 16 mg + naloxon 4 mg) gav bäst reduktion av opioidmissbruket.

Några studier har undersökt övergången från Subutex- till Suboxonebehandling. En australiensisk studie (5) rapporterade 17 Subutexfall som framgångsrikt bytt till en något (36 %) högre dos Suboxone och en finsk studie (6) rapporterade 64 retrospektivt undersökta fall, där samma buprenorfindos hade getts till 58 (91 %) efter övergång till Suboxone. Fem av de finska patienterna hade försökt sig på att injicera Suboxone intravenöst, men hade inte upplevt någon eufori och ämnade inte göra om det. De hade emellertid inte heller upptäckt några markanta abstinenssymtom vid injektionstillfällena. De finska läkarna rekommenderade övergång till en Suboxonedos med samma innehåll av buprenorfin som under Subutexbehandlingen.

Säkerhet

Både buprenorfin och naloxon är välkända och godkända läkemedel i Sverige. Bland missbrukare utgör intravenöst tillfört buprenorfin ett ökande problem. Från 1996 då Subutex först godkändes i Frankrike och fram till 2003 hade företaget fått in 521 anmälda fall intravenöst buprenorfinmissbruk.

I den ovan beskrivna 4-veckorsstudien framkallade både Subutex (buprenorfin 16 mg/dag) och Suboxone (buprenorfin 16 mg/dag + naloxon 4 mg/dag) vid sublingual tillförsel vissa abstinensbesvär hos heroinister. Sådana besvär  förekom hos 18 % i Subutexgruppen hos 25 % i Suboxonegruppen och hos 37 % placebogruppen. Redan vid dosen 16 mg buprenorfin framkom således de antagonistiska egenskaperna hos buprenorfin, samt att en viss ökning skedde när naloxon lades till, som i Suboxonegruppen.

Av allvarliga biverkningar förekommer oftast förhöjda leverenzymer (mer än 3 ggr övre normalvärdet). Vid en genomgång av 252 patienter med sådana levertester vid behandling med enbart buprenorfin visades att fortsatt tillförsel av läkemedlet i regel inte medförde försämring - i stället såg man ofta en förbättring. Det har dock rapporterats ett litet antal fall där patienter utan tidigare känd hepatit fått markant stegrade leverenzymer efter insättning av buprenorfin, medan utsättning ledde till normalisering av proverna.

Fem dödsfall har rapporterats hos patienter deltagande i långtidsstudier av Suboxone, men fallen bedömdes icke behandlingsrelaterade. 

Mest rapporterade biverkningar som bedömts vara åtminstone möjligen behandlingsrelaterade har varit huvudvärk (26,2 % av Suboxonefallen, 18,4 % av Subutexfallen), insomnia (10,3 %, 17,5 %), nausea (13,1 %, 9,7 %), svettningar (11,2 %, 9,7 %) och obstipation (11,2 %, 6,8 %).  

Då erfarenheterna av buprenorfinbehandling under graviditet är mycket begränsade, är preparatet tills vidare kontraindicerat vid graviditet.

Farmakodynamik

Buprenofin är agonist på µ-receptorn och antagonist på ?-receptorn, medan naloxon är en kortverkande µ-receptorantagonist. Vid utformningen av kombinationspreparatet Suboxone har olika proportioner av ingredienserna testats. Det befanns att naloxontillsatsen måste göras hög, eftersom buprenorfinet har en stark affinitet till µ-receptorn. Först vid en nivå där naloxonhalten är ¼ av buprenorfinhalten elimineras den eufori som framkallas av intravenöst buprenorfin. Det innebär att den högsta rekommenderade Suboxonedosen innehåller 24 mg buprenorfin och 6 mg naloxon. För att framkalla ett uttalat abstinenssyndrom hos en aktiv heroinist eller hos en patient som undergår metadonbehandling krävs endast 0,4 mg naloxon intravenöst. Det innebär att om en missbrukare injicerar en lösning av Suboxone kan intensiva abstinenssymtom uppkomma. Dock dämpas abstinensintensiteten vid Suboxoneinjektion av det samtidigt närvarande buprenorfinet. Patienter som får Suboxone förskrivet bör givetvis upplysas om de inblandade mekanismerna, så att de inte onödigtvis provocerar ett svårt abstinenssyndrom.

Litteratur

1. Bridge P, Fudala PJ, Bridge P, Willford HS et al.  Office-based treatment of opiate addiction with a sublingual-tablet formulation of buprenorphine and naloxone. New Engl J Med 2003;349:949-58.
2. Casadonte P, Fudala P, Ling W. A multicenter safety trial of buprenorphine/naloxone for the treatment of opiate dependence. Reckitt Benckiser Report No RC030503.
3. Ling W. Office-based treatment for opiate addiction. Reckitt Benckiser Report No RC030502.
4. Ling W, Walter DS. Suboxone sublingual tablets: pilot study for the determination of the   target dose range. Clin Forums 1999;19:47-51.
5. Bell J, Byron G, Gibson A, Morris A. A pilot study of buprenorphine-naloxone    combination tablet (Suboxone) in treatment of opioid dependence. Drug Alcohol Rev. 2004;23:311-7.
6. Alho H. Efficacy and safety of buprenorphine/naloxone combination (Suboxone) in persons with opiate dependency. Reckitt Benckiser Report No RC050175.

 
 

Suboxone (buprenorfin+naloxon)

ATC-kod: N07BC01  
Form, styrka:
Sublingual tablett (2 mg buprenorfin/0,5 mg naloxon)
Tillståndsinnehavare:
RB Pharmaceuticals Limited
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Godkännandedatum:
26 september 2006
Monografins publiceringsdatum:
17 november 2006
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2006;17(6). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies