Valdoxan (agomelatin)

Agomelatin är en melatonerg agonist (MT1- och MT2-receptorer) och 5-HT2C-antagonist som utvecklats till ett läkemedel mot depression med indikationen behandling av egentlig depression.

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Agomelatin är en melatonerg agonist (MT1- och MT2-receptorer) och 5-HT2C-antagonist som utvecklats till ett läkemedel mot depression med indikationen behandling av egentlig depression.

Den primära kliniska effektdokumentationen består av sex korttidsstudier och två långtidsstudier av återfallsförebyggande effekt. I placebokontrollerade studier med godkänd dosering (25–50 mg) ses efter sex veckors behandling effekt i nivå med vad som brukar ses för antidepressiva läkemedel (15–20 procentenheter fler responders med aktiv behandling). Överlag är dock korttidseffekten variabel och andelen studier som inom godkänt doseringsintervall ej lyckas visa på en skillnad relativt placebo är större än förväntat. Även om en signifikant skillnad till agomelatins fördel relativt sertralin visats i en sekundär jämförelse av antidepressiv effekt, finns på populationsnivå en tendens till lägre effekt än vad som visats för SSRI- och SNRI-läkemedlen. I en av de placebokontrollerade återfallsförebyggande studierna sågs ingen skillnad mellan agomelatin och placebo, medan en klar effekt kunde ses i den andra studien (21 % respektive 41 % återfall). Stöd för effekt vid underhållsbehandling fås även från långtidsuppföljningar av korttidsstudier.

Det finns en genomgående trend i säkerhetsdatabasen av förhöjda levervärden (> 3xULN) för agomelatin jämfört med placebo som tycks vara dosberoende (placebo 0,72 %, 25 mg 1,04 % och 50 mg 1,39 %). Även ett fåtal fall av allvarliga leverreaktioner inklusive hepatit har rapporterats och godkännandet av Valdoxan skedde med krav på leverfunktionstester vid början av och under behandling. Biverkningsmönstret för övrigt är mycket godartat (ingen relevant viktökning, ingen effekt på kardiovaskulära systemet, låg risk för sexuella biverkningar, få gastrointestinala reaktioner, inga utsättningsproblem och en biverkningsfrekvens som överlag är jämförbar med placebo).

I de kliniska studierna var cirka två tredjedelar av patienterna kvinnor och några egentliga könsskillnader sågs ej. Effektdata för äldre patienter är inte övertygande och studier saknas helt för barn och ungdomar. Studier på såväl äldre som barn och ungdomar är planerade. Valdoxan ska inte användas för behandling av depression hos äldre med demens eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts hos dessa patienter.

Endast de mest fördelaktiga studierna har publicerats, varför värderingar baserade på publikt tillgänglig dokumentation kan förväntas ge en allför positiv bild av agomelatin.

Godkännandedatum: 2009-02-19 (central procedur). 

Läkemedelsverkets värdering

Egentlig depression är ett heterogent tillstånd för vilket ingen behandling kan anses vara den bästa för alla patienter, vare sig effekt- eller biverkningsmässigt. Således finns ett behov av alternativa behandlingar, särskilt med alternativa verkningsmekanismer. Valdoxan är ett antidepressivt läkemedel med en ny verkningsmekanism för vilket en annorlunda och potentiellt fördelaktig säkerhetsprofil har dokumenterats. Även med en antidepressiv effekt som på populationsnivå kan vara något sämre än tillgängliga alternativ kan ett sådant läkemedel vara fördelaktigt för en del deprimerade patienter. Således utgör Valdoxan ett tillskott av värde till den antidepressiva behandlingsarsenalen. I klinisk praxis kan dess värde dock komma att begränsas av kravet på levermonitorering.

Verksam beståndsdel

Agomelatin är en melatonerg agonist (MT1- och MT2-receptorer) och 5-HT2C-antagonist.

Indikationer

Behandling av egentliga depressionsepisoder hos vuxna.

Dosering

Rekommenderad dos är en 25 mg-tablett dagligen peroralt före sänggåendet. Om ingen förbättring av symtomen skett efter två veckors behandling kan dosen ökas till 50 mg en gång dagligen, dvs. två 25 mg-tabletter tagna samtidigt före sänggåendet.

Klinisk effekt

Den primära dokumentationen av antidepressiv effekt består av sex korttidsstudier och två studier av underhållsbehandling. Därutöver finns en korttidsstudie med äldre patienter samt tre korttidsstudier i vilka antidepressiv effekt var ett sekundärt syfte. I de flesta korttidsstudier kunde patienter fortsätta dubbelblind behandling i en 18–46 veckors långtidsuppföljning.

Korttidsstudier

Design

Samtliga primära studier var dubbelblinda, placebokontrollerade parallellgruppsstudier och genomfördes som multicenterstudier. Efter upp till sju dagars screening-fas randomiserades patienterna till 6–8 veckors behandling med placebo eller agomelatin i en eller två doser. Paroxetin och fluoxetin, båda med startdosen 20 mg utan möjlighet till den doshöjning som rekommenderas vid otillräcklig effekt, användes som aktiv kontroll i två studier vardera.

Studiepopulation

Öppenvårds- och sjukhuspatienter av båda könen som uppfyllde kriterierna för en första eller återkommande egentlig depressionsepisod enligt DSM-IV samt hade minst 22 poäng på Hamiltons depressionsskala (HAMD-17) inkluderades. I två av studierna krävdes även en CGI-Severity-skattning på minst 4. Patienter med annan samtidig DSM-IV axel I-diagnos exkluderades liksom patienter med en signifikant självmordsrisk eller ett allvarligt självmordsförsök inom sex månader och patienter som inte svarat på två på varandra följande behandlingsförsök (minst fyra veckor) med antidepressiva läkemedel från olika läkemedelsklass.

Effektmått

Primär effektvariabel var förändring i HAMD-17. Bland de sekundära effektvariablerna presenteras här andelen responders (≥ 50 % reduktion av den initiala HAMD-17-poängen).

Dosrespons

Endast en formell dosresponsstudie (CL2-014) jämförande 1, 5 och 25 mg har genomförts. En konsistent antidepressiv effekt sågs för 25 mg och denna dos valdes som (start)dos för fas III-programmet. I en studie (CL3-024) jämfördes 25 och 50 mg med placebo men varken för någon av doserna eller för den aktiva kontrollen fluoxetin sågs en positiv effekt relativt placebo. I de flesta studier som visat på effekter på såväl kort som lång sikt höjdes startdosen 25 mg till 50 mg vid otillräckligt svar efter två veckor. I en studie där partiella responders efter fyra veckor med 25 mg randomiserades till ytterligare fyra veckors dubbelblind behandling med 25 eller 50 mg sågs ingen egentlig skillnad mellan doserna. Sammantaget anses dock den godkända doseringen rimligt väl underbyggd.

Effektresultat

Utfallet i korttidsstudierna uppvisade det gängse mönstret för en substans med antidepressiv effekt, en blandning av signifikanta och icke-signifikanta resultat i jämförelse med placebo men med en tydlig positiv tendens överlag (Tabell I och Figur 1). För agomelatin är dock andelen positiva studier mindre än förväntat. Även om resultaten i de två studier (CL3-042 och CL3-043) som utförts med godkänd dosering (25–50 mg, flexibel dosering) är i nivå med vad man brukar se i placebokontrollerade studier av antidepressiva läkemedel, kan noteras att i en av de studier (CL3-022) som ej lyckades visa en effekt av agomelatin sågs en signifikant effekt av fluoxetin.

Tabell I. Skillnad i HAM-D-poäng vid behandlingens slut i placebokontrollerade korttidsstudier.

I meta-analysen av samtliga placebokontrollerade korttidsjämförelser var skillnaden i responsfrekvens mellan agomelatin och placebo cirka 9 procentenheter (Figur 1). Detta är i nivå med vad som sågs för paroxetin och fluoxetin i agomelatinstudierna men lägre än i motsvarande meta-analyser av SSRI- och SNRI-preparaten (inkluderande såväl signifikanta som ej signifikanta studier med dosering inom rekommenderat intervall), i vilka skillnaden mellan aktiv substans och placebo varierade mellan 13 och 19 procentenheter.

Figur 1. Skillnad i responsfrekvens (95 % konfidensintervall) i placebokontrollerade korttidsstudier. 

Stödjande korttidsdokumentation

I en aktivt kontrollerad studie jämfördes agomelatin 25–50 mg med sertralin 50–100 mg med primärt syfte att studera vila-aktivitetscykeln. Patienterna uppfyllde kriterierna för måttlig till svår depression och i en sekundär analys av antidepressiv effekt efter sex veckor sågs en statistiskt säkerställd fördel för agomelatin.

Effekt i speciella patientgrupper

Könsfördelningen i studierna speglar den könsspecifika prevalensen (2/3 kvinnor) för egentlig depression. De könsspecifika resultaten talar ej för att effekten i någon högre grad skulle skilja sig åt för kvinnor och män.

Konklusiva effektdata saknas för äldre patienter. I en placebokontrollerad studie med patienter 60 år och äldre (50 % ≥ 65 år, 11 % > 75 år) sågs ingen signifikant skillnad efter sex veckor i hela studiepopulationen, medan en god effekt observerades i fördefinierade subgruppsanalyser av patienter med svårare depression (Tabell II). I en meta-analys av de positiva korttidsstudierna på vuxna sågs en mer uttalad effekt i subgruppen av patienter mellan 60 och 66 år (Tabell III).

Tabell II + III

Studier på barn och ungdomar saknas helt men sådana är planerade i den pediatriska planen för agomelatin.

Effekt på sömn

Agomelatins effekt på sömn vid behandling av episoder av egentlig depression har studerats specifikt i jämförelse med venlafaxin. Signifikant fler agomelatinpatienter rapporterade relevanta positiva effekter på insomnande (65 % vs. 42 %) och sömnkvalitet (71 % vs. 59 %). Dessa effekter sågs utan negativa effekter dagen efter.

Underhållsbehandling

Underhållsbehandling har främst studerats i två återfallsförebyggande studier (CL3-021 och CL3-041). Dessutom finns data på underhållsbehandling i blinda långtidsuppföljningar av några av korttidsstudierna.

Design

Efter en initial öppen behandling (agomelatin 25 mg i 8 veckor i CL3-021, agomelatin 25–50 mg i 8–10 veckor i CL3-041) randomiserades de som svarat till fortsatt agomelatinbehandling eller placebo i 24 veckor.

Studiepopulation

Inklusions- och exklusionskriterierna var i stort sett desamma som i korttidsstudierna bortsett från att DSM IV-kriteriet för recidiverande depression skulle vara uppfyllt. I studie CL3-041 krävdes dessutom att de item som mäter nedstämdhet (depressed mood), skuldkänslor, sömnproblem, svarslatens (retardation), psykisk ångest och generella somatiska symtom skulle stå för minst 55 % av totalpoängen på HAMD-17-skalan. Detta resulterade i att patienter med svårare symtom studerades i studie CL3-041 jämfört med studie CL3-021 (80 % respektive 68 % med HAMD-17 ≥ 25).

Effektmått

Tid till återfall definierat som HAMD-17 ≥ 16, suicid eller suicidförsök. I studie CL3-041 räknades dessutom otillräcklig effekt enligt prövarens bedömning som återfall.

Effektresultat

Någon skillnad i effekt kunde ej ses i studie CL3-021 medan signifikant färre återfall sågs för agomelatin i studie CL3-041 (Tabell IV). Orsaken till de olika utfallen i studierna är ej klarlagd men en tänkbar förklaring till den uteblivna effektskillnaden i studie CL3-021 är den oväntat låga andelen återfall i placebogruppen, vilket kan vara en följd av att mindre deprimerade patienter studerades jämfört med studie CL3-041. Denna hypotes stöds vidare av att en retrospektiv subgruppsanalys av patienter med svårare depression (HAMD-17 > 25 och CGI-Severity ≥ 5) resulterade i en skillnad till förmån för agomelatin.

Tabell IV. Andel återfall i studie CL3-021 och CL3-041.

Av Figur 2 framgår att kurvorna inte börjar divergera i någon högre grad förrän efter cirka en månad. Det finns således ingen indikation på att den effekt som dokumenterats i studie CL3-041 skulle bero på eventuella utsättningsproblem.

Figur 2. Tid till återfall i studie CL3-041

Stödjande långtidsdokumentation

Ytterligare stöd för effekt över längre tid ges i två dubbelblinda långtidsuppföljningar av korttidsstudier. Efter sex månader påvisades i studie CL3-022 en signifikant effekt relativt placebo för såväl agomelatin som fluoxetin. Från långtidsuppföljningar av övriga placebokontrollerade korttidsstudier kan några slutsatser inte dras eftersom varken agomelatin eller den aktiva jämförelsebehandlingen visade sig bättre än placebo. I studie CL3-035 med primärt syfte att efter sex veckor studera effekter på sömn hos patienter som uppfyllde kriterierna för en akut episod av egentlig depression, sågs efter sex månader en bättre antidepressiv effekt för agomelatin 25–50 mg jämfört med venlafaxin 75–150 mg. Studien ger stöd för en effekt av agomelatin över längre tid. På grund av den potentiellt suboptimala venlafaxindosen kan några slutsatser om effektskillnad relativt venlafaxin ej dras.

Slutsatser av effektdokumentationen

En effekt utöver placebo har visats för agomelatin, såväl i korttidsstudier som i studier av underhållsbehandling. Effekten relativt tillgängliga alternativ är oklar. Dock finns flera indikationer på att den på gruppnivå skulle kunna vara sämre jämfört med SSRI- och SNRI-läkemedlen. Andelen studier som ej kan visa på en bättre effekt än placebo är större än förväntat för studier av den storlek som dokumentationen består av. I en av studierna utan påvisad effekt för agomelatin sågs en signifikant effekt för den aktiva jämförelsebehandlingen. I meta-analysen av samtliga studier är skillnaden mot placebo klart mindre än vad som setts för alternativen i motsvarande analyser, med reservation för att dra alltför långtgående slutsatser av historiska jämförelser. Samtidigt är effekten som ses i de två studier som använder rekommenderad dosering (25–50 mg) väl jämförbar med vad som visats för alternativen, och i en studie med direkt jämförelse med sertralin visade sig agomelatin signifikant bättre. Sammantaget måste dock konkluderas att den antidepressiva effekten av agomelatin på gruppnivå mycket väl kan vara lägre än vad som visats för SSRI- och SNRI-läkemedlen.

Farmakokinetik

Agomelatins farmakokinetik uppvisar betydande inter- och intraindividuell variation. Den absoluta biotillgängligheten är låg, mindre än 5 % vid terapeutisk oral dos. Maximal plasmakoncentration uppnås inom en till två timmar. Biotillgängligheten ökar vid intag av substanser som hämmar agomelatins metabolism. Detta gäller bland andra fluvoxamin, ciprofloxacin, propranolol, grepafloxacin, enoxacin samt orala preventivmedel. Även om specifik säkerhetssignal saknas hos de 800 patienter som behandlades i kombination med östrogener, ska försiktighet iakttas vid förskrivning av agomelatin med andra måttliga CYP1A2-hämmare (t.ex. propranolol, grepafloxacin, enoxacin) till dess att mer erfarenhet erhållits. Agomelatins exponering ökade i genomsnitt 60-faldigt (variationsvidd 12–412) vid samtidig administrering av fluvoxamin. Samtidig administrering av agomelatin och kraftiga CYP1A2-hämmare såsom fluvoxamin och ciprofloxacin är kontraindicerat. Agomelatins biotillgänglighet minskar vid rökning. Samtidigt intag av fettrik mat leder till ökad variation.

Vid oral administrering metaboliseras agomelatin snabbt, huvudsakligen via CYP1A2 (90 %) men även CYP2C9/CYP2C19 (10 %) bidrar. Agomelatin har en genomsnittlig halveringstid på en till två timmar och utsöndras till mycket liten del oförändrad i urinen. Huvudmetaboliterna är ej aktiva och utsöndras via urinen.

Även om ingen relevant påverkan av kinetiken har setts hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion är data begränsade (n = 8, 25 mg engångsdos) och försiktighet ska iakttas för patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion.

I en studie med cirrotiska patienter med kroniskt milt (Child-Pugh Type A) eller måttligt (Child-Pugh Type B) nedsatt leverfunktion ökade exponeringen kraftigt (70 respektive 140 gånger) jämfört med matchade friska frivilliga utan leverproblem. Agomelatin är kontraindicerat vid nedsatt leverfunktion.

Det finns inga data för eventuell påverkan av ras på agomelatins farmakokinetik. Kvinnor har ungefär en tvåfaldigt högre biotillgänglighet, även med hänsyn tagen till användandet av orala preventivmedel. Ingen effekt av ålder på agomelatins farmakokinetik sågs; dock var patientmaterialet begränsat till personer 78 år och yngre.

Säkerhet 

Exponering

Vid godkännandet ingick totalt 4 738 patienter i säkerhetsdatabasen för agomelatin. Av dessa hade 3 956 totalt och 3 640 i rekommenderad dos (25 eller 50 mg) behandlats för egentlig depression. Av dessa hade 1 030 exponerats i sex månader och 400 hade exponerats i ett år.

Korttidsstudier

Genomgående var biverkningsfrekvensen för agomelatin i nivå med placebofrekvensen (Tabell V). Statistiskt signifikanta skillnader sågs för yrsel, parastesi och dimsyn, men även för dessa biverkningar var skillnaden jämfört med placebo relativt små.

Tabell V. Biverkningar (frekvens ≥ 2 % för agomelatin 25/50 mg och eller signifikant förhöjd frekvens) i placebokontrollerade korttidsstudier.

Långtidsstudier

I de placebokontrollerade studierna över längre tid var biverkningarna i stort sett desamma som i korttidsstudierna, med en oftast lägre frekvens. Signifikant förhöjda frekvenser relativt placebo sågs för sömnlöshet (2,5 % vs. 0,7 %) och sinuit (1,4 % vs. 0,0 %).

Laboratoriefynd

Det finns en genomgående trend i säkerhetsdatabasen av förhöjda levervärden (> 3xULN) hos agomelatinbehandlade jämfört med placebo. Incidensen beräknad på totalmaterialet var 1,04 % för 25 mg och 1,39 % för 50 mg jämfört med 0,72 % för placebo och ett dosresponssamband verkar troligt. Leverreaktionerna var vanligen övergående inom några få veckor, i en del fall under fortsatt behandling och i en del fall efter utsättande av behandling. Ett fåtal allvarliga leverreaktioner inklusive hepatit och transaminasstegring > 10xULN har rapporterats. Ett fall av hepatit kvarstod vid uppföljning två och ett halvt år efter avslutad behandling. Även om de flesta fall av förhöjda levervärden inträffade på den högre dosen och tidigt under behandlingen, förekom de också på 25 mg och efter tre och sex månaders agomelatinbehandling. Något sätt att förutsäga leverreaktionerna har ej identifierats.

Sammantaget har de förhöjda levervärdena ansetts utgöra ett problem som ej kan avskrivas och godkännandet skedde med krav på levermonitorering. Leverfunktionstester ska utföras vid behandlingens början, efter cirka 6, 12 och 24 veckor, och regelbundet därefter.

Övriga potentiella biverkningar av intresse

Beträffande självmordsrelaterade händelser sågs inga egentliga skillnader mellan agomelatin och placebo. Frekvensen suicid var densamma (0,1 %) för agomelatin och placebo och frekvensen suicidförsök var 0,6 % respektive 0,4 %. Antalet händelser är dock för få för att medge några säkra slutsatser och samma varningstext angående självmordsrelaterade händelser som gäller för andra antidepressiva läkemedel gäller för agomelatin.

Agomelatin tycks vara associerat med olika typer av hudbiverkningar (eksem och erytematösa utslag) med högre frekvens på 50 mg jämfört med 25 mg. Detta ska studeras vidare i en epidemiologisk uppföljning.

Beträffande maniska episoder och kramper, kroppsvikt, sexuell funktion, blödningar och det kardiovaskulära systemet sågs inga indikationer på negativa effekter av agomelatin.

Agomelatin saknar såväl utsättningsproblem som missbrukspotential.

Dödsfall

Förutom suicidfallen i depressionsstudierna har 16 dödsfall rapporterats i studier på andra indikationer. Femton av dessa inträffade i en Alzheimerstudie, 14 (5 %) under agomelatinbehandling och en (1,3%) under placebobehandling. Tre doser av agomelatin (1 mg, 10 mg och 50 mg) studerades och något dosberoende samband kunde ej ses. Vid behandlingsstart förelåg obalans mellan behandlingsgrupperna med fler patienter med svår demens och fler patienter med kardiovaskulära riskfaktorer i agomelatingrupperna. Avsaknaden av dossamband och den initiala obalansen mellan grupperna ansågs tala för att dödsfallen ej var relaterade till agomelatin. Dock skall agomelatin inte användas för behandling av egentlig depression hos äldre dementa patienter.

Slutsatser av säkerhetsdokumentationen

Leverpåverkan utgör en identifierad risk för agomelatin som kan medföra potentiellt allvarliga komplikationer. Biverkningsmönstret för agomelatin för övrigt är godartat och står sig mer än väl i jämförelse med SSRI- och SNRI- preparaten, även om direkt jämförande data är begränsade.

Litteratur


1.

InternlänkEuropean public assessment reports

2. Goodwin G.M, Emsley S, Rembry F, et al. Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive disorder without evidence of a discontinuation syndrome: a 24-week randomized, double blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2009 Epub ahead of print.
3. Kennedy SH, Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2006;16:93–100.
4. Kennedy SH, Rizvi S, Fulton K, et al. A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR. J Clin Psychopharmacol 2008;28:329–33.
5. Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 2007;68:1723–32.
6. Lôo H, Hale A, D’haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT2C antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002;17:239–47.
7. Montejo AL, Prieto N, Terleira A, et al. Better sexual acceptability of agomelatine (25 and 50 mg) compared to paroxetine (20 mg) in healthy male volunteers. An 8-week, placebo controlled study using the PRSEXDQ-SALSEX scale. J Psychopharmacol 2008, Nov 21 [Epub ahead of print].
8. Montgomery SA, Kasper S. Severe depression and antidepressants: focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies of agomelatine. Int Clin Psychopharmacol 2007;22:283–91.
9. Olié JP, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2007;10:661–73.
10. Montgomery SA, Kennedy SH, Burrows GD, et al. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized, double-blind, placebo-controlled discontinuation study. Int Clin Psychopharmacol 2004;19:271–80.
11. Kasper S, Laigle L, Baylé F. Superior antidepressant efficacy of agomelatine versus sertraline: a randomised, double-blind study. Eur Neuropsychopharmacol 2008,18:supplement 4,S336-S337.

 
 

Valdoxan (agomelatin)

ATC-kod:
N06AX22
Form, styrka:
Tabletter 25 mg
Tillståndsinnehavare:
Servier
Godkännandeprocedur:
Centrala proceduren
Godkännandedatum:
2 februari 2009
Monografins publiceringsdatum:
24 september 2009
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2009:20(5). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies