Viagra (sildenafil)

Sildenafil är en ny substans för peroral behandling av erektil dysfunktion. (Tryckt version: 1998;9(7)).

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Sildenafil är en ny substans för peroral behandling av erektil dysfunktion. Sildenafil utövar sin effekt genom att hämma enzymet fosfodiesteras typ 5 i corpus cavernosum, vilket i samband med sexuell stimulering leder till ökat blodflöde till penis och förbättrad erektion. Rekommenderad dos är 50 mg som skall tas cirka en timme före sexuell aktivitet. Denna dos gav förbättrad erektion hos cirka 75% av männen. De vanligaste biverkningarna har varit huvudvärk, rodnad, dyspepsi, yrsel samt synrubbningar. Sildenafil får ej ges i kombination med nitrater, eftersom detta kan orsaka kraftigt blodtrycksfall. Medel för behandling av erektil dysfunktion, inklusive sildenafil, bör inte användas av män för vilka sexuell aktivitet inte är tillrådlig (t ex patienter med svår kardiovaskulär sjukdom såsom instabil angina eller svår hjärtsvikt). Sildenafil är även kontraindicerat vid kraftigt nedsatt leverfunktion, hypotension, nyligen genomgången stroke eller hjärtinfarkt samt känd hereditär degenerativ näthinnesjukdom såsom retinitis pigmentosa, då säkerheten hos dessa subgrupper ännu inte studerats.

Läkemedelsverkets värdering

Sildenafil utgör ett värdefullt tillskott till terapiarsenalen vid erektil dysfunktion. Läkemedlet kan dock ej användas av vissa riskgrupper. Genom att sildenafil ges peroralt har det fördelar framför de nu tillgängliga medel som tillförs via injektion i corpus cavernosum eller intrauretralt.

Verksam beståndsdel och läkemedelsform

Illustration: molekyl


Sildenafil är en akiral substans med en pH-beroende vattenlöslighet. I Viagra tabletter används den i form av ett salt med citronsyra, vilket har sin största löslighet (24 mg/ml) vid pH 2,0. Läkemedelsformen är konventionella filmdragerade tabletter från vilka läkemedlet snabbt frisätts och upptas. Sildenafilcitrat är en stabil förening i sig och i den aktuella beredningen.

Indikation

Behandling av erektil dysfunktion, vilket är en oförmåga att få eller behålla en erektion tillräcklig för en tillfredsställande sexuell aktivitet.

Klinik

Bakgrund

Den fysiologiska mekanismen i samband med erektion innefattar frisättning av kväveoxid i corpus cavernosum vid sexuell stimulering. Kväveoxiden aktiverar enzymet guanylatcyklas, vilket ger ökade nivåer av cykliskt guanosinmonofosat (cGMP). Detta ger i sin tur relaxation av glatt muskulatur i corpus cavernosum och ökat blodinflöde som leder till erektion. Sildenafil hämmar enzymet fosfodiesteras typ 5 i corpus cavernosum. Detta enzym bryter ner cGMP. En hämning av enzymet leder till ökade nivåer av cGMP och genom de mekanismer som beskrivits ovan erhålls en förbättrad erektion.

Klinisk effekt

Av sammanlagt 21 kliniska studier har 14 studier utförts för att utvärdera effekten av sildenafil. Av dessa kan fyra placebokontrollerade, randomiserade, dubbelblinda multicenterstudier rubriceras som huvudstudier (1, 2). I de flesta studierna definierades erektil dysfunktion som en oförmåga att få och/eller upprätthålla en erektion tillräcklig för en tillfredsställande sexuell aktivitet. De fyra huvudstudierna rekryterade patienter med erektil dysfunktion av organisk eller psykogen etiologi eller blandformer; dock ingick ej patienter med ryggmärgsskador (dessa studerades separat). Effekten utvärderades med ett frågeformulär, International Index of Erectile Function (IIEF), som består av 15 frågor, där svaren på varje fråga graderas på en 5- eller 6-gradig skala. Som primär effektvariabel i huvudstudierna valdes två av frågorna i IIEF, där svaren på frågorna ger information om hur ofta under de senaste fyra veckorna som mannen fått erektion tillräcklig för att inleda samlag, respektive hur många gånger mannen kunde bibehålla sin erektion under ett påbörjat samlag. Svaren graderades från 1 (nästan aldrig/aldrig) till 5 (nästan alltid/alltid). Bland de sekundära effektvariablerna var svar på de resterande frågorna i IIEF, ett frågeformulär till partnern, en fråga avseende en totalvärdering av om behandlingen hade förbättrat erektionen, samt en värdering av livskvalitet.

Två av huvudstudierna, som hade en duration på tre respektive sex månader, använde fixa doser på 25, 50 eller 100 mg som intogs cirka en timme före sexuell aktivitet. Sammanlagt inkluderades i dessa studier cirka 1 000 patienter. I båda studierna gav sildenafil efter tre månader en statistiskt signifikant positiv effekt för den primära effektvariabeln, och effekten kvarstod även efter sex månader i den längre av studierna. Ett dos-responssamband kunde visas. I studier med fasta doser var andelen patienter som rapporterade förbättrad erektion 62% för 25 mg, 74% för 50 mg och 82% för 100 mg sildenafil jämfört med 25% för placebogruppen.

De två andra huvudstudierna använde flexibla doser av sildenafil. Drygt 600 patienter ingick i dessa studier som hade en duration på tre respektive sex månader. I den ena studien var startdosen 50 mg sildenafil med möjlighet till doshöjning till 100 mg eller dossänkning till 25 mg. Den andra studien använde en startdos av 25 mg med möjlighet att höja dosen till 50 eller 100 mg. I båda studierna sågs efter tre månader en statistiskt signifikant effekt beträffande den primära effektvariabeln. Även för de flesta sekundära effektvariablerna sågs signifikanta effekter. Partnerns uppfattning om patientens förmåga att få och upprätthålla erektion var signifikant bättre för sildenafil än för placebo i båda studierna. I de två studierna med flexibla doser ansåg 74,3% respektive 82,4% av patienterna att behandlingen hade förbättrat deras erektion, medan motsvarande siffror för placebogrupperna var 16,3% respektive 24%.

I en separat studie av drygt 150 patienter med erektil dysfunktion till följd av traumatisk ryggmärgsskada visade sildenafil en statistiskt signifikant positiv effekt även för denna diagnosgrupp. Beträffande patienter med erektil dysfunktion till följd av diabetes mellitus var effekten av sildenafil generellt något sämre än för patienter i huvudstudierna (som hade erektil dysfunktion av blandad etiologi).

Farmakodynamik

Farmakoterapevtisk grupp: Läkemedel vid erektil dysfunktion.
ATC kod G04BE03 (föreslagen).

Sildenafil är en peroral behandling mot erektil dysfunktion. Vid naturliga förhållanden d v s sexuell stimulering, återupprättas nedsatt erektil funktion genom att öka blodflödet till penis.

Den fysiologiska mekanismen som svarar för erektionen av penis involverar frisättning av kväveoxid (NO) i corpus cavernosum vid sexuell stimulering. Kväveoxiden aktiverar sedan enzymet guanylatcyklas, vilket leder till ökade nivåer av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP), som ger upphov till relaxering av glatt muskulatur i corpus cavernosum och möjliggör inflöde av blod.

Sildenafil är en potent och selektiv hämmare av cGMP-specifikt fosfodiesteras typ 5 (PDE5) i corpus cavernosum, där det svarar för nedbrytningen av cGMP. Sildenafil har ett perifert verkningsställe vid erektion. Sildenafil har ingen direkt relaxerande effekt på isolerad human corpus cavernosum men ökar kraftigt den relaxerande effekten av kväveoxid på denna vävnad. När NO/cGMP vägen är aktiverad, vilket inträffar vid sexuell stimulering, leder hämning av PDE5 med sildenafil till ökade nivåer av cGMP i corpus cavernosum. Därför krävs sexuell stimulering för att sildenafil ska ge sina avsedda fördelaktiga farmakologiska effekter.

In vitro studier har visat att sildenafil har mellan 80 och 10 000 gånger högre selektivitet för PDE5 än för andra isoformer av fosfodiesteras (PDE 1, 2, 3 och 4). Framförallt har sildenafil 4 000 gånger högre selektivitet för PDE5 än för PDE3, den cAMP-specifika fosfodiesteras-isoformen som är involverad i kontrollen av hjärtkontraktilitet. Selektiviteten är 10 gånger högre än för PDE6 som är involverad i ljusöverledningen i retina.

Två kliniska studier utformades specifikt för att utvärdera det tidsintervall efter administrering då sildenafil kunde ge en erektion som svar på sexuell stimulering. I en studie med penil pletysmografi (RigiScan) med fastande patienter, var mediantiden till erektion med 60% rigiditet (tillräckligt för sexuellt umgänge), 25 minuter (intervall 12-37 minuter) för patienter som fick sildenafil. I en annan RigiScanstudie, kunde sildenafil fortfarande ge erektion vid sexuell stimulering 4-5 timmar efter dosintag.

Sildenafil orsakar milda och övergående sänkningar av blodtrycket, vilket i de flesta fall inte ger någon klinisk effekt. Den genomsnittliga minskningen i supint systoliskt blodtryck efter en peroral dos på 100 mg av sildenafil var 8,4 mm Hg. Motsvarande ändring i supint diastoliskt blodtryck var 5,5 mm Hg. Dessa minskningar av blodtryck är förenliga med sildenafils vasodilaterande egenskaper och beror troligen på ökade cGMP-nivåer i vaskulär glatt muskulatur. Enstaka perorala doser av sildenafil, upp till 100 mg, till friska frivilliga gav ingen klinisk effekt på EKG.

Vid test med Farnsworth-Munsell 100 hue test sågs milda och övergående skillnader i färgseende (blått/grönt) hos vissa individer en timme efter intag av en 100 mg dos. Inga effekter visades två timmar efter dosintag. Mekanismen för denna ändring i färgseende är sannolikt en inhibering av PDE6, som är inblandad i ljusöverledningen i retina. Sildenafil har ingen effekt på synskärpa eller kontrastkänslighet.

Ingen effekt sågs på motilitet eller morfologi hos spermier efter en peroral engångsdos på 100 mg sildenafil hos friska frivilliga.

Ytterligare information om kliniska prövningar

I kliniska prövningar gavs sildenafil till mer än 3000 patienter i åldersintervallet 19-87 år. Följande patientgrupper var representerade: äldre (21%), patienter med hypertension (24%), diabetes mellitus (16%), ischemisk hjärtsjukdom och andra kardiovaskulära sjukdomar (14%), hyperlipidemi (14%), ryggmärgsskador (6%), depression (5%), transuretral resektion av prostata (5%), radikal prostatektomi (4%). Följande grupper var exkluderade eller var representerade i mindre omfattning i kliniska prövningar: patienter som genomgått bäckenkirurgi eller strålbehandling, patienter med svår njur- eller leverinsufficiens samt patienter med vissa kardiovaskulära tillstånd.

I studier med fasta doser var andelen patienter som rapporterade förbättrad erektion 62% (25 mg), 74% (50 mg) och 82% (100 mg) jämfört med 25% på placebo. I kontrollerade kliniska prövningar var andelen patienter som avbröt studierna låg och på samma nivå som för placebo.

Baserat på alla studier var andelen patienter som rapporterade förbättring av sildenafil följande: psykogen erektil dysfunktion (84%), blandad erektil dysfunktion (77%), organisk erektil dysfunktion (68%), äldre (67%), diabetes mellitus (59%), ischemisk hjärtsjukdom (69%), högt blodtryck (68%), TURP - transuretal prostataresektion (61%), radikal prostatektomi (43%), ryggmärgsskada (83%), depression (75%). I långtidsstudier bibehölls effekten och inga ytterligare säkerhetsproblem påvisades.

Farmakokinetik

Absorption

Sildenafil absorberas snabbt. Maximala plasmakoncentrationer uppnås mellan 30 och 120 minuter (median 60 minuter) efter peroral dosering fastande. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten är 41% (range 25-63%). Efter peroral dosering av sildenafil ökar AUC och Cmax proportionerligt med dosen vid rekommenderat dosintervall (25-100 mg).

När sildenafil tas tillsammans med måltid, minskas absorptionen med en genomsnittlig fördröjning av Tmax med 60 minuter och en genomsnittlig minskning av Cmax på 29%.

Distribution

Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady-state (Vss) för sildenafil är 105 l, vilket tyder på distribution ut i vävnaderna. Sildenafil och dess huvudsakliga cirkulerande N-desmetyl-metabolit är båda plasmaproteinbundna till cirka 96%. Proteinbindningen är oberoende av totala läkemedelskoncentrationen.

Hos friska frivilliga som fått sildenafil (100 mg i engångsdos), påvisades mindre än 0,0002% (medelvärde 188 ng) av given dos i ejakulat som erhållits 90 minuter efter dosering.

Metabolism

Sildenafil elimineras till övervägande del av de hepatiska mikrosomala isoenzymerna CYP3A4 (huvudsaklig väg) samt CYP2C9 (mindre viktig väg). Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten härrör från N-desmetylering av sildenafil. Denna metabolit har en selektivitetsprofil för fosfodiesteras som den för sildenafil och en in vitro aktivitet för PDE5 på cirka 50% av modersubstansen. Plasmakoncentrationerna för denna metabolit är cirka 40% av de som observerats för sildenafil. N-desmetyl-metaboliten metaboliseras vidare, med en terminal halveringstid på cirka 4 timmar.

Eliminering

Clearance för sildenafil är 41 l/timme vilket medför en terminal halveringstid på 3-5 timmar. Efter antingen peroral eller intravenös administrering, utsöndras sildenafil som metaboliter huvudsakligen i feces (cirka 80% av given peroral dos) och i mindre utsträckning i urinen (cirka 13% av given peroral dos).
Farmakokinetik hos speciella patientgrupper:

Äldre
Äldre, friska, frivilliga (65 år eller äldre) hade ett minskat clearance av sildenafil vilket resulterade i cirka 90% högre plasmakoncentrationer av sildenafil och den aktiva N-desmetylmetaboliten jämfört med koncentrationerna hos yngre friska frivilliga (18-45 år). Motsvarande ökning i fri plasmakoncentration av sildenafil var cirka 40% p g a åldersrelaterad skillnad i plasma-proteinbindning.

Njurinsufficiens
Hos friska frivilliga med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance = 30 - 80 ml/min), var farmakokinetiken vid en enstaka peroral 50 mg dos inte förändrad. Medelvärdet för AUC och Cmax för N-desmetylmetaboliten ökade 126% respektive 73%, jämfört med åldersmatchade friska frivilliga utan njurfunktionsnedsättning. På grund av stora variationer mellan försökspersonerna var dessa skillnader dock inte statistiskt signifikanta. Hos friska frivilliga med kraftig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 30 ml/min), var clearance av sildenafil minskad, vilket medförde höjningar i AUC (100%) och Cmax (88%) jämfört med åldersmatchade friska frivilliga utan njurfunktionsnedsättning. Dessutom ökade AUC (79%) och Cmax (200%) signifikant för N-desmetylmetaboliten.

Leverinsufficiens
Hos friska frivilliga med mild till måttlig levercirros (Child-Pugh A och B), var clearance för sildenafil minskat, vilket medförde höjningar i AUC (84%) och Cmax (47%) jämfört med åldersmatchade frivilliga utan leverfunktionsnedsättning. Sildenafils farmakokinetik har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.

Säkerhetsvärdering

Säkerhetsvärderingen baseras på totalt cirka 3 000 patienter som ingick i fas II/III-programmet (2, 3). I de placebokontrollerade fas II/III-studierna behandlades 2 340 patienter med sildenafil. Drygt 550 patienter har behandlats med sildenafil i över ett års tid.

Sildenafil har vasodilaterande egenskaper, vilket medför en övergående blodtryckssänkning. Vid samtidigt intag av sildenafil och nitrater (t ex nitroglycerin) får man en förstärkning av nitraternas hypotensiva effekt, vilket kan ge ett kraftigt blodtrycksfall. Det är därför viktigt att framhålla att samtidig administrering av sildenafil och kväveoxiddonatorer eller nitrater i någon form är kontraindicerad.

Vissa subgrupper av patienter var undantagna från de kliniska prövningarna. Säkerheten hos dessa subgrupper har alltså inte studerats och användning av sildenafil är kontraindicerad tills ytterligare information föreligger. Detta gäller följande diagnosgrupper: Kraftigt nedsatt leverfunktion, hypotension, nyligen genomgången stroke eller hjärtinfarkt samt känd hereditär degenerativ näthinnesjukdom såsom retinitis pigmentosa. Medel för behandling av erektil dysfunktion, inklusive sildenafil, bör inte användas av män för vilka sexuell aktivitet inte är tillrådlig (t ex patienter med svår kardiovaskulär sjukdom såsom instabil angina eller svår hjärtsvikt).

I de flexibla dosstudierna, där doseringen har störst likhet med den i produktresumén rekommenderade doseringen, var de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna huvudvärk 12,8%, rodnad 10,4%, dyspepsi 4,6%, synrubbningar 1,9%, yrsel 1,2% och nästäppa 1,1%. Muskelvärk rapporterades när sildenafil gavs oftare än den rekommenderade doseringen. Resultat från studierna med fixa doser visar ett dos-responsförhållande för de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna. Synrubbningar anses uppstå till följd av att sildenafil inhiberar enzymet fosfodiesteras typ 6, som finns i retina. Sildenafil inhiberar, som tidigare nämnts, framför allt fosfodiesteras typ 5 i corpus cavernosum, men alltså även typ 6 i retina (cirka tio gånger högre selektivitet för det förstnämnda). Synrubbningarna, som varit av övergående natur, har beskrivits som en förändring i färgseendet, en ökad ljuskänslighet eller dimsyn. I studier med fixa doser av sildenafil ökade frekvensen av synrubbningar från 1,6% för 50 mg till 10,7% för 100 mg och 41,9% för 200 mg. På grund av effekterna på synen, och eftersom dessa diagnosgrupper var undantagna från de kliniska prövningarna, är sildenafil kontraindicerat vid känd hereditär degenerativ sjukdom i retina såsom retinitis pigmentosa (en minoritet av dessa patienter har genetiskt betingad rubbning av näthinnans fosfodiestesteraser).

Litteratur

1. Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, Rosen RC, Steers WD, Wicker PA. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. N Engl J Med 1998;338:1397-1404.
2. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.
3. Morales A, Gingell C, Collins M, Wicker PA, Osterloh IH. Clinical safety of oral sildenafil citrate (Viagra) in the treatment of erectile dysfunction. Int J Impotence Res 1998;10:69-74.

 
 

Viagra (sildenafil)

ATC-kod: G04BE03
Form, styrka:
Tabletter 25 mg, 50 mg, 100 mg
Tillståndsinnehavare:
Pfizer AB
Godkännandeprocedur:
EU-kommissionen via den centrala proceduren
Godkännandedatum:
14 september 1998
Monografins publiceringsdatum:
5 oktober 1998
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 1998;9(7). ISSN 1101-7104.

 

Presentationsmaterial

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies