Xolair (omalizumab)

Xolair är godkänt som tilläggsbehandling för bättre kontroll av astma hos vuxna och ungdomar (från tolv års ålder) med svår allergisk astma. (Tryckt version: 2007;18(2)).

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Omalizumab är en humaniserad, monoklonal antikropp, tillverkad genom rekombinant DNA-teknik, som selektivt binds till humant immunoglobulin E (IgE). Genom att bilda komplex med cirkulerande IgE förhindras bindningen av IgE till mastceller och basofiler och därmed frisättningen av inflammatoriska mediatorer.

I den pivotala studien inkluderades patienter > 12 år med svår allergisk astma som trots behandling med höga doser inhalationssteroider och långverkande ß2-stimulerare hade frekventa symtom, dag- eller nattetid, samt steroidkrävande exacerbationer. Sammanfattningsvis sågs en signifikant sänkning jämfört med placebo av antalet svåra astmaexacerbationer och antalet akutbesök. Livskvalitén förbättrades och prövarens totalbedömning av behandlingseffekten var signifikant bättre än i placebogruppen. Behandlingen tolererades väl och de vanligaste biverkningarna, som var lokala reaktioner från injektionsstället, var milda eller medelsvåra. Ett fåtal fall av anafylaktiska reaktioner har rapporterats. Godkännandet stöds också av fyra tidigare, stora, placebokontrollerade studier i en mer heterogen grupp astmapatienter, som visade en signifikant sänkning av antalet astmaexacerbationer jämfört med placebo. I den planerade riktade säkerhetsuppföljningen efter godkännandet, riskhanteringsplanen, ingår särskilda studier om risk för malignitet, immunologiska reaktioner m.m. Dessutom ingår ett graviditetsregister.

Det är viktigt med en selektion av patienterna enligt den begränsade indikationen. Enbart patienter med svår, IgE-medierad, allergisk astma och frekventa symtom trots optimal behandling med inhalationssteroider och långverkande ß2-stimulerare bör komma ifråga för behandling med omalizumab. Om patientens symtom inte markant förbättras efter fyra månader bör behandlingen avbrytas.

Behandlingen bör skötas av läkare med erfarenhet och diagnostisering och behandling av svår astma.

Läkemedelsverkets värdering

Xolair innebär en helt ny och intressant behandlingsprincip för behandling av behandlingsrefraktär svår allergisk astma men den visade effekten är måttlig. Erfarenhet av lång tids behandling med omalizumab saknas, varför säkerheten inte är helt klarlagd.

Verksam beståndsdel

Omalizumab är en rekombinant, DNA-deriverad, humaniserad, monoklonal antikropp som binder selektivt till cirkulerande immunoglobulin E (IgE). Den är framtagen från en cellkultur odlad från hamsterovarier.

Indikationer

Xolair är indicerat som tilläggsbehandling för bättre kontroll av astma hos vuxna och ungdomar (från tolv års ålder) med svår allergisk astma, som visat positivt hudtest eller in vitro-reaktion på perenn luftvägsallergen. Patienterna skall ha nedsatt lungfunktion (FEV1 < 80 %) samt frekventa symtom dagtid eller nattliga uppvakningar och skall ha upplevt flera svåra dokumenterade astmaexacerbationer trots behandling med en daglig hög dos av inhalationssteroider och en långverkande, inhalations-ß2-agonist. Behandling med Xolair är endast avsedd för patienter med övertygande IgE-medierad astma (se avsnitt 4.2 i produktresumén).

Dosering

Xolair injiceras subkutant i doser på 150–300 mg var fjärde vecka eller 225–375 mg varannan vecka beroende av patientens kroppsvikt och total IgE-nivå vid initiering. En utförlig doseringstabell finns i produktresumén. Tillräckliga data saknas i nuläget för administrering till patienter med högre IgE-nivåer eller kroppsvikt än som anges i tabellen. Xolair ska injiceras av sjukvårdspersonal eftersom anafylaktiska reaktioner har rapporterats.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Efter subkutan administrering absorberas omalizumab med en genomsnittlig absolut biotillgänglighet på 62 %. Omalizumab absorberas sakta –  maximal serumkoncentration uppnås efter 7–8 dagar. Farmakokinetiken hos omalizumab är linjär vid doser större än 0,5 mg/kg. Efter multipla doser av omalizumab var AUC upp till sex gånger större vid steady state än efter den första dosen.

Fritt IgE minskar, beroende av initiala halten och dosen, inom en timme efter en omalizumabinjektion. Eftersom omalizumab bildar komplex med cirkulerande IgE, som har längre halveringstid än fritt IgE, ökar nivån av total-IgE under behandlingen och total-IgE kan alltså inte användas för att bedöma behandlingseffekt eller för dosanpassning. Efter behandlingens avlutande dröjer det cirka ett år innan total–IgE återgår till de nivåerna före behandlingen.

Under utvecklingen av Xolair studerades till vilken nivå fritt IgE skulle sänkas för att klinisk effekt skulle ses. Den nivån bedömdes vara under 50 ng/ml.

Det doseringsschema som togs fram är avsett att få den fria IgE-nivån att minska till < 50 ng/ml hos 95 % av patienterna. Doseringen av Xolair är beroende av kroppsvikten och den totala IgE–nivån före behandling och är beräknad till 0,016 mg/kg/IU/ml. Injektionerna ges varannan eller var fjärde vecka. Doseringsschemat innebär en begränsning – maximal dos är 375 mg varannan vecka. Det betyder att patienter med höga IgE-nivåer och hög kroppsvikt inte kan behandlas med omalizumab. Det ingår i företagets så kallad post approval commitments att studera patienter som faller utanför det nuvarande doseringsschemat.

Bakgrund

Trots flera olika typer av läkemedel för behandling av allergisk astma som inhalationssteroider, ß2-adrenerga bronkstimulerare, leukotrienantagonister och antihistaminer finns en grupp patienter för vilka tillfredsställande kontroll inte uppnås trots optimerad terapi. Specifik immunterapi är oftast inte lämplig hos svårt allergiska patienter på grund av hög risk för biverkningar som t.ex. anafylaktiska reaktioner. Det finns härvid ett klart behov av ytterligare terapeutiska alternativ för dessa patienter.

Omalizumab bildar komplex med cirkulerande IgE och sänker därmed nivåerna fritt IgE. Genom detta förhindras bindningen av IgE till de högaffinitetsreceptorer (FCeRI) som finns på ytan av mastceller och basofiler och frisättningen av allergiska mediatorer minskas. Behandling med omalizumab förefaller också minska antalet FCeRI-receptorer.

Klinisk effekt

I den pivotala studien (studie 2306, se EPAR) inkluderades 482 patienter (12–75 år ) med svår allergisk astma med minst ett års duration, otillräckligt kontrollerad trots höga doser inhalationssteroider (> 1 000 µg beklometason eller motsvarande) och långverkande ß2-stimulerare. De skulle ha nedsatt lungfunktion (FEV1 < 80 %) och haft minst två astmaexacerbationer som krävde systemisk steroidbehandling eller en exacerbation som ledde till sjukhusbesök året före studien. Ett positivt hudtest för åtminstone ett perenn allergen som t.ex. husdammskvalster eller djurepitel krävdes.

Totalt screenades 1 006 patienter. Av dessa gick 482 vidare till randomisering. Den vanligaste bortfallsorsaken var att kroppsvikten eller IgE-nivån låg för högt och därför utanför doseringsrekommendationerna. Omalizumab (245 patienter) eller placebo (237 patienter) gavs som subkutan injektion varannan eller var fjärde vecka under 28 veckor. Primär effektvariabel var antalet astmaanfall som krävde systemisk steroidbehandling. Effekten av omalizumab jämfört med placebo var måttlig och ej signifikant – 19 % färre astmaexacerbationer under 28 veckor (0,74 respektive 0,92, p = 0,153), möjligen beroende på att studiepopulationen visade sig okänslig för den primära effektvariabeln (av placebopatienterna hade 51 % ingen exacerbation och 78 % högst en exacerbation). Däremot var resultaten för de flesta andra effektvariabler signifikant bättre för omalizumabbehandlade patienter. Antalet svåra astmaexacerbationer (där patientens lungfunktion var reducerad till < 60 % av personbästa) minskade med 50 % (0,24 respektive 0,48, p < 0,002), antalet akutbesök minskade med 44 % (0,24 respektive 0,43, p < 0,038). Prövarens totalbedömning (Investigator’s Global Assessment) av behandlingseffekten var signifikant bättre för omalizumabpatienterna (60,5 % respektive 42,8 % av patienterna bedömdes ha uppnått utmärkt eller god astmakontroll, p < 0,001) och livskvalitén mätt med Junipers Adult Asthma Quality of Life Questionnaire visade att 60,8 % respektive 47,8 % (p < 0,008) av patienterna förbättrats = 0,5 poäng (= 0,5 poängs förbättring anses vara kliniskt relevant). Antalet doser av ß2-stimulerare minskade med i genomsnitt 0,5 per dag (ej signifikant).

I de övriga fyra, stora placebokontrollerade, stödjande studierna (studierna 2304, 008, 009 och 011, se EPAR) som gjordes på en något mer heterogen patientgrupp och där alla patienter inte var fullt behandlade med etablerade astmamediciner, sågs en signifikant effekt på antalet astmaexacerbationer i hela patientmaterialet med en mer uttalad effekt i en subgrupp motsvarande den godkända indikationen.

En subgruppsanalys av den pivotala studien post hoc talade för att patienterna med en total-IgE-nivå före behandling av = 76 IE/ml överlag hade bättre behandlingsresultat – bland annat var minskningen av antalet exacerbationer (primära effektvariabeln) 40 % (p < 0,002). Det var dock inte så att patienter med högst total-IgE-värde före behandling svarade bäst på behandling och det fanns responders även hos patienter med lågt total-IgE. Orsaken till att patienter med lågt total-IgE-värde (30-76IE/ml) före behandling svarade överlag sämre kan tolkas på olika sätt. De astmatiska besvär dessa patienter hade kan i mindre grad ha varit orsakade av aktivering av IgE. Mängden specifikt IgE (IgE-antikroppar mot specifika allergen) mättes aldrig. Nivån av total-IgE kan vara ett relativt ospecifikt mått och är inte direkt relaterat till den allergiska sjukdomens svårighetsgrad. I ett så kallad post approval commitment kommer företaget att studera om patienter med lågt total-IgE men med högt specifikt IgE svarar på omalizumabbehandling.

Säkerhetsvärdering

I de kliniska studierna har cirka 5 300 patienter behandlats med Xolair. Av dessa hade ungefär hälften allergisk astma. Biverkningar rapporterades i de placebokontrollerade studierna hos 82 % av patienterna – lika i omalizumab- och placebogrupperna. I dessa studier avbröt mindre än 2 % behandlingen i bägge grupperna. De vanligaste biverkningarna hos omalizumabbehandlade patienter var lokala reaktioner från injektionsstället, de flesta av lindrig art. Mindre vanliga biverkningar var gastrointestinala besvär, urtikaria, hudutslag, bronkospasm, hosta. I sällsynta fall (1 < 1 000) har allvarliga allergiska reaktioner rapporterats som anafylaktisk chock, angioödem och larynxödem. Generellt har omalizumab tolererats väl och frekvensen anafylaktisk chock har varit betydligt lägre än vid specifik immunterapi (så kallad hyposensibilisering).

Ett antal potentiella risker har diskuterats eftersom IgE-systemets roll inte är helt klarlagd. IgE-systemet anses spela en roll för bekämpandet av parasitinfektioner och därför skulle omalizumabbehandling kunna innebära en ökad risk för sådan infektion. En studie utförd i Brasilien har studerat detta men utan att resultera i riktigt konklusiva data. Det sågs en viss ökad frekvens (ej signifikant) av parasitinfektioner i omalizumabgruppen men det var ingen skillnad i förlopp eller svårighetsgrad av infektionerna. Försiktighet rekommenderas dock för patienter som ska vistas i områden som är högendemiska för parasitinfektioner.

En annan potentiell risk är utveckling av biverkningar med immunologisk bakgrund. I det kliniska programmet finns dock inga tecken på uppkomst av immunkomplex- eller autoimmuna sjukdomar. Däremot sågs en numerär övervikt i säkerhetspopulationen av maligniteter i omalizumabgruppen – 25 av 5 015 (0,50 %) jämfört med fem av 2 854 (0,18 %) hos kontrollerna. Cancertyperna var skiftande och många diagnostiserades efter kort exponeringstid, varför ett direkt orsakssamband inte har bedömts som troligt.

Den risk för trombocytopeni som uppmärksammades hos unga apor som fått höga doser omalizumab i det prekliniska programmet har inte identifierats hos människor.

Erfarenhet vid långtidsbehandling av omalizumab är för närvarande begränsad. För att inte utsätta patienter för onödig risk ska omalizumabbehandlingen avslutas efter 16 veckor om inte en markant förbättring skett.

I företagets riskhanteringsplan ingår en femårig, jämförande, observationell kohortstudie med 5 000 omalizumabbehandlade patienter och 2 500 kontroller, där incidensen av maligniteter kommer att studeras noga. I övrigt innehåller Risk management-planen ett graviditetsregister och speciell bevakning av anafylaktiska reaktioner, serumsjuka, allvarliga hematologiska rubbningar, allvarliga överkänslighetsreaktioner som angioödem och svåra hudreaktioner samt parasitinfektioner.

Referenser

European Public Assessment Report, Scientific discussion (EPAR). www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/xolair/xolair.htm
 

 
 

Xolair (omalizumab)

ATC-kod: R03DX05
Form, styrka:
Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning
Tillståndsinnehavare:
Novartis
Godkännandeprocedur:
Centrala proceduren
Godkännandedatum:
25 oktober 2005
Monografins publiceringsdatum:
22 februari 2007
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2007;18(2). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies