Zeldox (ziprasidon)

Ziprasidon är ett nytt antipsykotikum, med antagonistiska effekter på dopamin D2-, 5HT2A- och 5HT2C- receptorer. (Tryckt version: 2001;12(2)).

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Ziprasidon är ett nytt antipsykotikum, med antagonistiska effekter på dopamin D2-, 5HT2A- och 5HT2C- receptorer. I en rad placebokontrollerade kliniska prövningar har ziprasidon, inom det rekommenderade dosområdet 80-160 mg/dag, visat effekt både på positiva (produktiva) och negativa (deficit) schizofrenisymtom. I en ettårsstudie har effekt påvisats på primära negativa symtom. I jämförelse med haloperidol 15-20mg/dag visar ziprasidon något sämre effekt på positiva symtom men bättre på primära negativa symtom. Parkinsonsymtom och behovet av antikolinergika var lägre för ziprasidon än haloperidol.

Huruvida ziprasidon har fördelar även beträffande andra viktiga extrapyramidala bieffekter, såsom akatisi och tardiva dyskinesier, är ännu ej klarlagt. Vid i m tillförsel ger medlet snabb reduktion av symtomen hos agiterade patienter med schizofreni. Ziprasidon kan ge postural hypotension och har direkta kardiella effekter, med förlängning av hjärtats repolariseringstid (QTc). Det är därför av vikt att beakta de varningar och kontraindikationen avseende behandling av patienter med hjärtsjukdom som finns införda i SPCn. Viktuppgång vid behandling med ziprasidon är mindre vanligt.

Marknadsfört hösten 2000.

Läkemedelsverkets värdering

Ziprasidon är ett nytt antipsykosmedel som förefaller kunna vara av värde för patienter med en symtombild dominerad av primära negativa symtom. En nackdel med medlet är dess effekt på hjärtats repolariseringsfas med potentiell risk för kammararytmier.

Verksam beståndsdel

Illustration: molekyl

Den aktiva beståndsdelen är ziprasidon. I kapslar föreligger ziprasidon som hydrokloridsalt * och i pulver till injektionsvätska föreligger ziprasidon som mesylatsalt **. Både ziprasidon hydrokloridmonohydrat och mesylattrihydrat är svårlösliga i vatten.

Indikationer

Kapslar: Zeldox har effekt vid schizofreni och vid underhållsbehandling för att bibehålla den kliniska förbättringen genom fortsatt behandling.

Intramuskulär beredning: Akut behandling av agiterade psykotiska patienter under maximalt tre på varandra följande dagar.

Dosering

Kapslarna doseras inledningsvis 40 mg två gånger dagligen, vilket vid behov kan ökas till högst 80 mg två gånger dagligen. Vid akuta psykotiska episoder, när oral behandling bedömes vara olämplig, kan ziprasidon ges som intramuskulär injektion. Startdos för injektionsbehandling är 10 mg, (vissa patienter kan behöva en initialdos på 20 mg) och maximal dygnsdos vid intramuskulär behandling är 40 mg. Intramuskulär behandling bör ej pågå under längre tid än tre dygn.

Farmakokinetik

Ziprasidons biotillgänglighet vid oral administrering är cirka 60% vid samtidigt födointag. Biotillgängligheten halveras om kapslarna tas på fastande mage varför de bör tas med föda. Fullständig biotillgänglighet erhålls vid intramuskulär administrering. Maximal plasma- koncentration erhålls cirka sex till åtta timmar efter oral administrering och 0,5-1 timme efter intramuskulär administrering. Efter 40 mg per dag intramuskulärt är sannolikt ytan under plasmakoncentrationskurvan lägre än efter en oral dos på 80 mg två gånger om dagen. Den maximala plasmakoncentrationen efter den högsta rekommenderade intramuskulära dosen är högre än vid maximal peroral dosering.

Ziprasidon elimineras genom metabolism med ett clearance på 5 ml/min/kg, är kraftigt bundet till plasmaproteiner samt har en moderat distributionsvolym. Den terminala halveringstiden efter intravenös administrering är cirka sex timmar. In vitro studier indikerar att framförallt aldehydoxidas, tiometyltransferas, CYP3A4 och i viss mån CYP1A2 katalyserar metabolismen av ziprasidon. Två av ziprasidons metaboliter har, liksom ziprasidon själv, QTc-förlängande egenskaper. Bidraget av metaboliterna till dessa effekter in vivo är ej känt. De två metaboliterna elimineras via CYP3A4-katalyserad metabolism samt genom renal och biliär utsöndring.

Ziprasidon hämmar enzymen CYP2D6 och CYP3A4 in vitro. Detta observerades vid höga koncentrationer av ziprasidon och det är oklart om någon enzymhämning sker in vivo. Dosreduktion bör övervägas till patienter med nedsatt leverfunktion.

Farmakodynamik

Ziprasidon är ett antipsykotikum med ovanligt hög affinitet till 5HT2A-receptorn. Affiniteten för denna 5HT-receptor är elva gånger högre än för dopamin D2–receptorn. Medlets bindning till D2 och 5HT2 har studerats med PET scanning. Tolv timmar efter intag av en dos uppmättes en 50-procentig receptorockupans på D2–receptorn och en 80-procentig på 5HT2–receptorerna. Ziprasidon är också en antagonist vid 5HT2c- och 5HT10-receptorerna, en agonist vid 5HT1A-receptorn samt hämmar upptaget av serotonin och noradrenalin.

Klinisk effekt

Kapslar: Ziprasidons effekt har studerats i två pivotala placebokontrollerade och sju aktivt kontrollerade korttidsstudier. Därutöver har den återfallspreventiva effekten studerats i en placebokontrollerad ettårsstudie. Jämförelsepreparat har i fem av de sju aktivt kontrollerade studierna varit haloperidol, i de båda återstående var jämförelsepreparaten risperidon och amisulprid. Det senare är ett i Sverige ännu icke godkänt antipsykosmedel, som visat fördelar vid behandling av primära negativa schizofrenisymtom.

De skattningsskalor som användes var huvudsakligen PANSStotal och PANSSnegative (PANSS=Positive And Negative Schizophrenia Scale). Vidare användes den PANSS-deriverade BPRS-skalan (Brief Psychiatric Rating Scale).

Placebokontrollerade studier

I en studie (1) undersöktes effekten vid exacerbationer av kronisk eller subkronisk schizofreni eller (i 23%) vid schizoaffektiv störning. De behandlade grupperna erhöll placebo (n=92), ziprasidon 80 mg/d (n=106) eller ziprasidon 160 mg/d (n=104). Vid studiens slut, efter sex veckor skilde sig båda ziprasidondoserna signifikant från placebo på alla dessa skalor. Effekten var större för den högre dosen. Beträffande PANSSnegative gav båda ziprasidondoserna bättre resultat än placebo, men skilde sig inte signifikant från varandra.

I den andra pivotala studien (2) randomiserades 419 patienter med schizofreni i akut exacerbation eller schizoaffektiv störning (31%) till fem olika behandlingsgrupper: placebo, ziprasidon 40 mg/dag, ziprasidon 120 mg/dag, ziprasidon 200 mg/d och haloperidol 15 mg/dag (mellan 78 och 86 i varje behandlingsgrupp).

Haloperidol var effektivare som dämpare av schizofrena symtom än ziprasidon och haloperidol gav flera responders än ziprasidon. Man såg inget doseffektsamband. Å andra sidan hade ziprasidon bättre effekt än haloperidol på depressiva symtom (MADRS skattning) vid schizoaffektiva psykoser.

I en ettårs, multicenterstudie (3) jämfördes tre ziprasidondoser (40, 80 och 160 mg/dag) och placebo, för att undersöka behandlingens effektivitet att fördröja uppkomsten av akut förvärrade schizofrena symtom. Patienterna (n=166) hade initialt kronisk eller subkronisk schizofreni, men befann sig inte i ett skede med akut exacerbation av symtomen.

Primär effektvariabel var tiden till exacerbation. En undergrupp av dessa patienter, vilka ansågs ha primära negativa symtom, hade vid studiens början minst 21 skattningspoäng i PANSSnegative-skalan och låg minst sex poäng lägre på PANSSpositive–skalan.

Denna studie visade effektivitet hos alla tre ziprasidondoserna, utan något doseffektsamband. En undergrupp av patienter med primära negativa symtom svarade signifikant på ziprasidon (160 mg/dag) vid skattningar enligt PANSSnegative–skalan.

Haloperidolkontrollerade studier

I en fyraveckorsstudie (4) randomiserades 90 patienter med schizofreni eller (i 30%) schizoaffektiv psykos, till fem olika behandlingsgrupper (ziprasidon 4 mg/d, 10 mg/d, 40 mg/d, 160 mg/d eller haloperidol 15 mg/d). Av de prövade doserna gav endast 160 mg/d ziprasidon en symtomreduktion som motsvarade haloperidol 15 mg. Den högsta ziprasidondosen medförde akatisi oftare än haloperidol. Under studien fick mer än 50% av de haloperidolbehandlade patienterna antikolinergika jämfört med 15% av de ziprasidonbehandlade.

I en 40-veckorstudie (5) uppvisade ziprasidon (80-120 mg en gång per dygn, eller 40-80 mg två gånger per dygn) bättre effekt än haloperidol (5-20 mg/d) på negativa symtom (PANSSnegative-skalan) på en grupp av patienter med kronisk schizofreni och schizoaffektiv psykos (totalantal 599).

I ytterligare en studie (6) var haloperidol (såväl 10 mg/d som 20 mg/d) effektivare än ziprasidon i doserna 40 mg/d, 120 mg/d och 200 mg/d vid behandling av ett klientel med schizofreni i exacerbationsfas, det vill säga huvudsakligen positiva symtom (varje behandlingsgrupp innehöll mellan 115 och 128 patienter).

I en studie (7) sågs inga signifikanta skillnader mellan haloperidol (n=153) och ziprasidon (n=148) i flexibla doser, vid behandling av kronisk och subkronisk schizofreni.

Andra aktiva kontroller

I en studie (8) studerades flexibla doser av ziprasidon (n=123), i jämförelse med risperidon (n=132). Ziprasidondoserna låg mellan 80-160 mg/d, risperidon mellan 6-10 mg/d (vilket är en risperidondos i övre delen av numera rekommenderat dosspektrum). Effektiviteten var jämförbar för de båda preparaten. Behandlingsavbrotten var flera i ziprasidongruppen (37%) än i risperidongruppen (29%). Ziprasidon uppvisade en något bättre extrapyramidal biverkningsprofil är risperidon.

I en 12-veckorsstudie (9) undersöktes effekten av flexibla ziprasidondoser i en grupp schizofrena patienter med dominerande negativa symtom (n=60), i jämförelse med amisulprid 100-200 mg/dag(n=63). Inga skillnader noterades för PANSSnegative–skalan. Inte heller för en rad sekundära effektvariabler (PANSS total, CGIseverity, CGIimprovement, GAF, responders, etc.) sågs skillnader mellan de båda behandlingarna.

Sammanfattningsvis uppvisar studierna att ziprasidon har en något lägre effekt än haloperidol vid behandlingen av positiva schizofrenisymtom. Resultatet av de kliniska ziprasidon-studierna tyder på att preparatet kan vara effektivt vid behandling av så kallade primära negativa symtom, tillstånd som är tämligen oåtkomliga med klassiska neuroleptika.

Klinisk effekt

Intramuskulär beredningsform: I kliniska prövningar har säkerhet och tolerans för intramuskulär injektion och den därefter följande orala behandlingen visats. Två pivotala, dubbel-blinda, endagars studier visade att ziprasidon im har god effekt vid behandling av akut agiterade psykotiska patienter. Resultaten avseende effekt stöds även av en öppen jämförande studie med haloperidol im. Denna studie visade även att intramuskulär behandling i maximalt tre dagar följt av oral behandling tolererades väl.

Säkerhet

Ziprasidon blockerar bland annat post synaptiska alfa-1-receptorer vilket kan resultera i en sänkning av blodtrycket. Denna effekt är vanligtvis mild och av övergående natur, men initialt kan blodtryckssänkning speciellt i stående ge symtom som yrsel. Av detta skäl bör försiktighet iakttas, särskilt hos icke sängliggande patienter, vid behandling med den intramuskulära beredningsformen.

Ziprasidon påverkar hjärtats repolarisationsfas (QT-tiden) och en dosberoende förlängning har observerats. I terapeutiska doser påverkar ziprasidon den hjärtfrekvenskorrigerade QT-tiden (QTc) i större utsträckning än andra antipsykotiska medel såsom haloperidol, olanzapin och risperidon. En förlängning av QT-intervallet är associerad med en ökad risk för livshotande ventrikulär rytmrubbning, så kallad "torsade de pointe". En absolut ökning av QTc-intervallet till >500 msec inger i detta hänseende särskild oro.

I 0,08% (två fall av 2631 behandlade med ziprasidon) observerades en ökning av QTc- intervallet till >500 ms. I samma studiematerial var motsvarande tal 0,3% (1/374) för placebogruppen. Inga fall av "torsade de pointe" rapporterades i de kliniska studier som utgör underlag för registrering. I en jämförande studie sågs en förlängning av QTc-intervallet vid maximal plasmakoncentration av ziprasidon med 20 msec, jämfört med 36 msec för tioridazin. För haloperidol, olanzapin och risperidon observerades en medelförlängning av QTc-intervallet på mellan 5-9 msec. I en kontrollerad studie gavs ziprasidon tillsammans med en hämmare av CYP4503A4. Detta resulterade i en ökning av plasmakoncentrationen av ziprasidon med 39%, dock utan att QTc-intervallet förlängdes ytterligare.

Ziprasidon är kontraindicerat till patienter med känd QT-förlängning, akuta kardiella tillstånd samt till patienter med arytmier behandlade med klass I och klass III antiarytmika. Försiktighet bör iakttagas vid behandling av patienter med känd hjärtsjukdom.

Ziprasidon tycks i jämförelse med andra tillgängliga antipsykotiska medel ha en gynnsam inverkan på metabola faktorer. Således sågs i en kontrollerad studie en sänkning av total kolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider. HDL förändrades ej.
Viktuppgång i samband med behandling synes mindre vanlig med ziprasidon jämfört med andra nyare antipsykotiska läkemedel.

Somnolens, akatisi och extrapyramidalt syndrom är de oftast rapporterade biverkningarna. Ziprasidons inverkan på frekvensen av tardiva dyskinesier och akatisi är ej fullt klarlagd, vilket för övrigt gäller samtliga antipsykotika av den nya generationen. Med säkerhet är dock visat att ziprasidon inom rekommenderat dosområde ger lägre frekvens av parkinsonism. Yrsel, illamående, somnolens och ömhet vid injektionsstället är de oftast rapporterade biverkningarna av ziprasidon im.

Referenser

1. David G. Daniel, M.D., Dan L. Zibroff, M.D., Steven G. Potkin, M.D., Karen R. Reeves, M.D., Edmund P et al and the Ziprasidone Study Group. Ziprasidone 80mg/day and 160 mg/day in the Acute Exacerbation of Schizophrenia and Schizoaffecitve Disorder: A 6-Week Placebo-Controlled Trial. Neuropsychopharmacology 1999-Vol.20, No.5, pp 491-505.

2-3 Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.

4. Donald C. Goff, M.D., Tomas Posever, M.D., Lawrence Herz, M.D., Jeffrey Simmons, M.D., Nicholas Kletti, M.D et al. An Exploratory Haloperidol-Controlled Dose-Findling Study of Ziprasidone in Hospitalized Patients With Schizophrenia or Scizoaffective Disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology 1998-Vol.18, No.4, pp 296-304.

5-9 Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.

 


 
 

Zeldox (ziprasidon)

ATC-kod: N05AE04
Form, styrka:
Zeldox kapslar (ziprasidon)
Kapslar 20, 40, 60 och 80mg.
Zeldox intramuskulär beredningsform (ziprasidonmesylat)
Ampuller innehållande pulver och för beredning av lösning för i m injektion 20 mg/ml.
Tillståndsinnehavare:
Pfizer
Godkännandeprocedur:
Nationellt godkännande
Godkännandedatum för kapslar:
10 juni 1998
Godkännandedatum för injektionsberedning:
17 augusti 2000
Monografins publiceringsdatum:
30 mars 2001
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2001;12(2). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies