Zostavax (vaccin mot herpes zoster (levande))

Obs, arkiverad monografi. Zostavax är godkänt för prevention av herpes zoster (”zoster” eller bältros) och herpes zoster-associerad postherpetisk neuralgi (PHN). (Tryckt version: 2006;17(4))

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Zostavax är ett levande försvagat vaccin mot herpes zoster (”zoster” eller bältros) och zoster-associerad postherpetisk neuralgi (PHN). Vaccinet består av samma stam som används i varicella-vaccin för barn (Varivax), men dosen är mer än 10 gånger högre. Zostavax är indicerat för vaccination av personer 60 år eller äldre.
Skyddseffekten är studerad i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie med cirka 38 000 deltagare varav hälften fick Zostavax och hälften fick placebo. Zostavax minskade incidensen av herpes zoster med 51 %, 315 fall i vaccingruppen (n=19254) mot 642 fall i placebogruppen (n=19247). Incidensen av PHN minskade med 67 %, 27 fall i vaccingruppen mot 80 fall i placebogruppen. I absoluta termer var effekten större hos personer över 70 år. Dessutom minskade zoster-associerad smärta enligt mätning med herpes zoster-poäng för ”Burden of illness” med 61 %. Zostavax minskade också incidensen av PHN bland personer som utvecklat herpes zoster med upp till 55 %.

Skyddseffekten mot herpes zoster var mer uttalad hos gruppen försökspersoner 60-69 år än hos dem som var 70 år eller äldre, men även hos dessa sågs effekt. Immunogenicitet studerades på en representativ subgrupp av de rekryterade patienterna (N=1395) i denna studie och man fann en ökning av både varicellaspecifika antikroppstitrar och T-cellssvar.

Man vet idag inte hur länge skyddet mot herpes zoster varar efter vaccination eller om ett behov av en eller flera boosterdoser föreligger. Planerade kliniska studier förväntas ge svar på dessa frågor.

Zostavax har i kliniska prövningar utvärderats beträffande säkerhet på mer än 20 000 vuxna. Lokala reaktioner vid injektionssstället var vanligare i vaccingruppen än i placebogruppen. Dessa biverkningar bedömdes som milda och övergående. Endast mycket få allvarliga biverkningar inträffade, två i vaccingruppen och tre i placebogruppen.

Läkemedelsverkets värdering

Zostavax är idag det enda godkända vaccinet mot herpes zoster. Vaccinet bedöms vara ett värdefullt tillskott, då det tidigare inte funnits något vaccin för prevention av herpes zoster. Biverkningsprofilen bedöms som gynnsam. En nackdel är oklarheter rörande durationen av vaccinationseffekten samt behov av tilläggsvaccinering.

Verksam beståndsdel

Levande attenuerad varicella zostervirus Oka/Merck-stam.

Indikationer

Zostavax är indicerat för prevention av herpes zoster (”zoster” eller bältros) och herpes zoster-associerad postherpetisk neuralgi (PHN).

Zostavax är indicerat för immunisering av personer som är 60 år eller äldre.

 

Obs, arkiverad monografi

Dosering

En singeldos administreras subkutant.

En dos består av:

Varicella zostervirus (framställt i humana diploidceller (MRC-5)), Oka/Merck-stam, (levande, försvagat) inte mindre än 19400 PFU (PFU = plaque-forming units).

Behovet av boosterdoser är för närvarande okänt.

Vaccinet skall injiceras SUBKUTANT, helst i deltoideumområdet.

Klinik

Bakgrund

Infektion med varicella zostervirus (VZV), ett alpha herpesvirus, orsakar två olika sjukdomstillstånd. Primärinfektion ger upphov till varicella. Efter genomgången primärinfektion kvarstår virus latent i dorsalrotganglier. Man anser att latent virus reaktiveras och replikerar subkliniskt och dessa episoder ger en boostereffekt på immunsvaret mot VZV. Då immunförsvaret inte förmår undertrycka VZV resulterar virusreaktivering och replikering i klinisk herpes zoster.

Herpes zoster karakteriseras av blåsbildning i huden, som regel inom den angripna nervens utbredningsområde. Utslagen är mycket karakteristiska och vanligen ensidiga. En av de mest uttalade symtomen på herpes zoster är smärta som kan uppstå före och under blåsbildningen och sedan kvarstå under lång tid efter att hudutslagen läkt ut. Smärtan anses bero på inflammation och skada i nerven. Den allvarligaste komplikationen vid herpes zoster är PHN, postherpetisk neuralgi, som inträffar hos 10-20 % av herpes zoster-patienter. PHN definieras som neuralgisk smärta som kvarstår mer än tre månader efter sjukdomsdebut. Smärtan är av brännande eller molande karaktär och av mild till mycket svår intensitet. Beröringssmärta är vanlig. Allvarliga komplikationer av herpes zoster är zoster oftalmicus som kan resultera i synnedsättning och blindhet, konjunktivit, samt keratit och sekundära bakteriella infektioner av hudutslagen, som kan ge ärrbildning, cellulit och sepsis. Även neurologisk påverkan som segmentell motorpares eller paralys och Ramsay Hunts syndrom (zoster oticus) förekommer.

Herpes zoster är också associerad med allvarlig morbiditet, 2-3 % av alla herpes zosterfall, och ca 10 % av herpes zosterfall bland individer >65 års ålder kräver sjukhusinläggning. Den årliga mortaliteten till följd av herpes zoster uppskattas till 0,6-1 per 1 000 000 och så gott som samtliga dessa fall inträffar bland personer över 65 års ålder (1).

Herpes zoster är vanligast bland personer 60 år eller äldre, samt bland immunsupprimerade patienter. Livstidsrisken för herpes zoster uppskattas till 10-30 % i hela populationen. Den årliga incidensen av herpes zoster ökar med stigande ålder från 0,4-1,6 per 1000 individer under 20 år till 4,5-11 per 1000 individer över 80 år. Det är också vanligare med svårare symtom bland äldre och immunsupprimerade. Anledningen till att herpes zoster ökar med stigande ålder tros vara att det cellmedierade immunsvaret försvagas med åldern. När varicella zostervirus reaktiveras och ett försvagat immunförsvar inte längre förmår hålla infektionen under kontroll insjuknar man i herpes zoster. Däremot är betydelsen av det humorala immunförsvaret mindre väldefinierad och det finns ingen korrelation mellan insjuknande i herpes zoster och specifika antikroppsnivåer.

Herpes zoster kan behandlas med antivirala medel (famciklovir, valaciklovir eller aciklovir) och ju tidigare behandling sätts in desto större effekt. Behandling bör sättas in senast 72 timmar från debuten av hudutslag. Behandlingen minskar varaktighet och svårighetsgrad av herpes zoster, men förhindrar inte PHN. Effektiv förebyggande behandling mot zoster-associerad PHN saknas.

 

Obs, arkiverad monografi

Klinisk effekt

Zostavax anses ge en boostereffekt på den cellmedierade immuniteten mot VZV och på så vis förhindra uppkomst av herpes zoster. Det finns inga väletablerade immunologiska korrelat till skydd. Man har undersökt korrelation av herpes zoster till antikroppsnivåer (gpELISA) och förekomst av specifika IFN-?-producerande T-celler, men inte kunnat definiera en skyddande nivå eller på annat sätt kunnat förutsäga skyddseffekt. I en studie konstaterades att gpELISA-nivåer gav bättre korrelat till skydd än antal IFN-?-producerande T-celler.

Den preventiva effekten av Zostavax på herpes zoster är studerad i en central placebokontrollerad, dubbelblind klinisk effektprövning i USA, Shingles Prevention study (SPS) (2). I studien randomiserades 38 546 försökspersoner till att få en singeldos av antingen Zostavax (n=19 270) eller placebo (n=19 276).

 

De viktigaste inklusionskriterierna var:
• tidigare känd varicellainfektion eller bosatt i USA sedan minst 30 år, vilket anses likvärdigt med genomgången varicellainfektion
• 60 år eller äldre


Några viktiga exklusionskriterier var:
• immunsuppression
• tidigare herpes zoster
• allvarlig underliggande sjukdom


Försökspersonerna följdes för herpes zoster i upp till fem år (median uppföljningstid 3,12 år). Medianålder var 69 år. Av deltagarna var 46 % över 70 år.

Det primära effektmålet i studien var herpeszoster ”burden of illness” (BOI) som mättes enligt en poängskala där både sjukdomsgrad och duration ingår. Personer som inte insjuknat i herpes zoster tilldelades 0 poäng. Svår herpes zoster definierades som =600 poäng. Genomsnittlig poäng för båda grupperna beräknades genom att poängsumman för hela gruppen delas med antalet personer i gruppen. Vaccineffekt beräknades som relativ reduktion av BOI-poäng i vaccingruppen jämfört med placebogruppen.

Zostavax reducerade signifikant zoster-associerad smärta enligt mätning med herpes zoster-smärtpoäng för "Burden of Illness" (BOI) (Tabell I). Effekten mätt som BOI-poäng var mest uttalad i åldersgruppen 60-69 år, och något lägre hos äldre försökspersoner (Tabell I).

 

Tabell I. Effekt av Zostavax på zoster-BOI jämfört med placebo (2)

 

 

Vaccin

Placebo

 

 

n

BOI-poäng**

n

BOI-poäng**

Vaccinets effekt* % (95% CI)

Alla deltagare

19 254

2,21

19 247

5,68

61 (51; 69)

60-69 år

10370

1,50

10356

4,33

65 (52; 76)

= 70 år

8884

3,47

8891

7,78

55 (40; 67)

*Vaccinets effekt = relativ reduktion av BOI-poäng i vaccingruppen jämfört med placebogruppen
**HZ-smärta enligt BOI-poäng är en sammansatt poäng som innefattar incidensen, svårighetsgraden och varaktigheten av akut och kronisk zoster-associerad smärta över en sexmånaders uppföljningsperiod.

 

Dessutom reducerade Zostavax signifikant risken för att utveckla herpes zoster (p<0,001) jämfört med placebo (Tabell II). I vaccingruppen inträffade 315 fall av herpes zoster och i placebogruppen 642 fall. Minskningen av herpes zoster-incidens var avsevärt högre i gruppen 60-69 år än hos dem som var 70 eller äldre (64 % respektive 38 %) (Tabell II).

 

Obs, arkiverad monografi

 


Tabell II. Effekt av Zostavax på zosterincidens jämfört med placebo (2)

 

Vaccin

Placebo

 

 

n

Zosterincidens per 1000 personår

n

Zosterincidens per 1000 personår

Vaccinets effekt* % (95 % CI)

Alla deltagare

19 254

5,4

19 247

11,1

51 (44; 58)

60-69 år

10370

3,9

10356

10,8

64 (56; 71)

=70

8884

7,2

8891

11,5

38 (25; 48)

*Vaccinets effekt = relativ reduktion av zosterincidens i vaccingruppen jämfört med placebogruppen


Även incidensen av PHN minskade signifikant i gruppen som fått Zostavax jämfört med placebogruppen (p<0,001) (Tabell III). I vaccingruppen inträffade 27 fall av PHN och i placebogruppen 80 fall. Effekten på incidensen av PHN var likvärdig i de olika åldersgrupperna (Tabell III).

 

Tabell III. Effekt av Zostavax på incidens av PHN jämfört med placebo (2)

 

Vaccin

Placebo

 

 

n

PHN-incidens per 1000 personår

n

PHN-incidens per 1000 personår

Vaccinets effekt* % (95 % CI)

Alla deltagare

19 254

0,46

19 247

1,38

66 (48; 79)

60-69 år

10370

0,26

10356

0,74

66 (20; 87)

=70 år

8884

0,71

8891

2,13

67 (43; 81)

*Vaccinets effekt = relativ reduktion av PHN-incidens i vaccingruppen jämfört med placebogruppen


Zostavax reducerade också incidensen av herpes zoster med svår och långvarig smärta (definierat som poäng för svårighetsgrad och varaktighet >600) med 73 % (95 % CI: 46 till 87 %) jämfört med placebo (11 respektive 40 fall).

Reduktion av zostersmärtans svårighetsgrad och varaktighet hos vaccinerade individer som utvecklat zoster eller PHN

Med avseende på den akuta smärtan (smärta mellan dag 0-30) fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan vaccingruppen och placebogruppen. Den totala användningen av smärtstillande medel var likvärdig i de båda undersökta grupperna.

Bland vaccinerade individer som utvecklat herpes zoster reducerade Zostavax signifikant total akut och kronisk zoster-associerad smärta jämfört med placebo. Över den sex månader långa (akut och kronisk) uppföljningsperioden skedde en 22 % reduktion (p =0,008) i poängen för svårighetsgrad och varaktighet.

Bland försökspersoner som utvecklat herpes zoster minskade Zostavax risken att utveckla PHN med 39 % (95 %CI: 7 till 59) totalt. Eftersom incidensen av PHN vid herpes zoster stiger med ökande ålder är det av intresse att den största minskningen av PHN observerades i gruppen 70-79 år (55 %). Hos personer >80 år var reduktionen 26 % och i gruppen 60-69 år var den 5 %.

Även bland vaccinerade individer som utvecklat PHN reducerade Zostavax signifikant PHN-associerad (kronisk) smärta jämfört med placebo. Under perioden från 90 dagar efter utslagens debut till uppföljningens slut minskade poängen för svårighetsgrad och varaktighet med 57 % (medelpoängen var 347 för Zostavax och 805 för placebo; p=0,016).

Skyddseffekt är inte studerad på individer yngre än 60 år.

Immunogenicitet

Inom Shingles Prevention Study  (SPS) (2) utvärderades immunsvar efter vaccination i en representativ subgrupp av de rekryterade patienterna (N=1395). Zostavax framkallade signifikant högre VZV-specifika antikroppssvar och T-cellssvar mätt som IFN-?-producerande celler vid sex veckor efter vaccination jämfört med placebo (Tabell IV).

 

Obs, arkiverad monografi


Tabell IV. Antikroppssvar (gpELISA) och T-cellssvar (IFN-? ELISPOT) i SPS (2).

 

Zostavax

Placebo

Ökning Zostavax/placebo (antal ggr)

 

n

GMT

n

GMT

(95 % CI)

GMT (gpELISA)

655

479

673

288

1,7 (1,6; 1,8)

Ökning från dag 0 (antal ggr)

655

1,7

673

1,0

1,7 (1,6; 1,8)

 

n

GMC

n

GMC

(95 % CI)

GMC (IFN-? ELISPOT)

582

70

611

32

2,2 (1,9; 2,5)

Ökning från dag 0 (antal ggr)

582

2,1

611

0,9

2,2 (1,9; 2,5)

GMT=Geometrisk medeltiter
GMC=Geometriskt medelantal celler per miljon mononukleära celler i perifert blod [SFC/106 PBMCs]

Säkerhetsvärdering

Zostavax har i kliniska prövningar utvärderats beträffande säkerhet på mer än 20 000 vuxna i sex kliniska studier.

Reaktioner vid injektionssstället var vanligare i vaccingruppen än i placebogruppen. Av de lokala reaktionerna var erytem, smärta/ömhet och svullnad mycket vanligt och hematom, pruritus, och värmekänsla vanligt. Dessa biverkningar bedömdes som milda och övergående. Allvarliga biverkningar som bedömts vara relaterade till vaccination har rapporterats för två försökspersoner som vaccinerats med Zostavax i kliniska studier (astmaexacerbation och polymyalgi) samt tre personer som fick placebo (Goodpastures syndrom, anafylaktisk reaktion och polymyalgi). Inom den 42 dagar långa rapportperioden efter vaccinationen var antalet rapporterade zosteriforma eller varicellaliknande hudutslag (ej på injektionsstället) bland alla försökspersoner lågt och frekvensen var inte högre i vaccingruppen (35/19270) än bland dem som fick placebo (50/19276). I SPS gjordes noggrann biverkningsuppföljning på en representativ subgrupp och man fann då att vaccinrelaterade systemiska biverkningar förekom oftare i vaccingruppen än i placebogruppen (209/3345 respektive 160/3271). Feber rapporterades av 27 personer i vaccingruppen (0,8 %) och 27 (0,9 %) i placebogruppen.

Primär och förvärvad immunbristsjukdom och immunsupprimerande terapi är kontraindicerade för Zostavax. Studier med hiv-infekterade och patienter med kortikosteroidterapi är planerade, men ännu ej genomförda.

Man vet idag inte hur länge skyddet mot herpes zoster varar efter vaccination. Behovet av en boosterdos är heller inte klarlagt. Ytterligare studier av skyddsduration (upp till 10 år), effekt av ytterligare en vaccindos för personer =70 år, samt effekt på patienter som genomgått en herpes zoster-episod är planerade.

Det finns en risk för att vaccination med Zostavax medför att epidemiologin för herpes zoster förändras, dvs. att insjuknande istället sker vid högre ålder med ökad risk för allvarligare sjukdom. Det finns dock idag inget som styrker att så skulle vara fallet. I nyss nämnda studie av skyddsduration upp till tio år efter vaccination kommer även risken för förändrad epidemiologi att undersökas.

 

Obs, arkiverad monografi

Litteratur

1. Brisson M, et al. Epidemiology of varicella zoster virus infection in Canada and the United Kingdom. Epidemiol Infect. 2001;127:305-14.
2. Oxman MN, et al. A vaccine to prevent Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia in Older Adults. N Engl J Med 2005;352:2271-84.

 
 

Zostavax (vaccin mot herpes zoster)

ATC-kod: J07B

Form, styrka:
Pulver och injektionsvätska
Efter beredning innehåller 1 dos (0,65 mL)
Tillståndsinnehavare:
Sanofi Pasteur MSD SNC
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Godkännandedatum:
19 maj 2006
Monografins publiceringsdatum:
6 september 2006
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2006;17(4). ISSN 1101-7104

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies