Zyprexa (olanzapin)

Zyprexa är godkänt för behandling av schizofreni. (Tryckt version: 1996;7(6)).

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Zyprexa innehåller som aktiv substans olanzapin, ett neuroleptikum som är kemiskt och farmakologiskt besläktat med klozapin. I kliniska studier inkluderande mer än 3 000 patienter har det visats att olanzapin har varit lika eller mer effektivt än haloperidol avseende lindring av positiva och negativa symtom vid schizofreni.

Det var också överlägset haloperidol avseende minskning av depressiva symtom hos patienter med schizofreni, schizoaffektiva och relaterade tillstånd. Biverkningarna är jämförbara med eller färre än de vid behandling med haloperidol. Den vanligaste biverkningen var viktuppgång.

Läkemedelsverkets värdering

Olanzapin förefaller vara ett värdefullt nytillskott vid behandling av schizofreni.

Verksam beståndsdel

Illustration: molekyl


Olanzapin är strukturellt relaterad till klozapin. Den är praktiskt taget olöslig i vatten och bara något löslig vid pH2. Olanzapin är akiral.

Indikationer

Behandling av schizofreni. Olanzapin är effektivt vid underhållsbehandling till patienter som visat initial klinisk respons.

Klinik

Bakgrund

Schizofreni präglas av positiva (hallucinationer, tankeförloppsstörningar, vanföreställningar) och/eller negativa symtom (känsloavflackning, minskad initiativförmåga, tillbakadragenhet). Hittills tillgängliga antipsykotiska läkemedel har framför allt haft effekt på positiva symtom. Olanzapin är ett nytt antipsykotiskt läkemedel, besläktat med klozapin både avseende kemisk struktur och farmakologiska effekter och som har visats ha signifikanta effekter på negativa symtom.

Klinisk effekt

Den kliniska dokumentationen baseras på fem studier utförda på patienter med schizofreni eller andra psykoser. Av dessa kan fyra betecknas som pivotala och de inkluderade mer än 3 000 patienter. I dessa studier ingick en kort placebo run in-period (4-9 dagar) följd av en dubbelblind fas med en duration på sex veckor. Denna period följdes av en öppen fas eller dubbelblind förlängning under upp till ett år eller mer utan ny randomisering. Effekten bedömdes med olika skalor.

  • BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale): Den positiva skalan inkluderar konceptuell desorganisation, hallucinatoriskt beteende, misstänksamhet och vanföreställningar. De negativa poängen inkluderar känsloavflackning, emotionell tillbakadragenhet och motorisk retardering.
  • PANSS (Positive and Negative Symptoms Scale)
  • SANS (Scale for Assessment on Negative Symptoms)
  • CGI (Clinical Global Impression)
  • MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale)
  • QLS (Quality of Life Scale).

 
Alla patienterna som inkluderades i de fyra huvudstudierna hade akut exacerbation och diagnostiserades enligt DSM-III-R.

I den första studien (1) randomiserades 152 patienter till placebo, 1 mg eller 10 mg olanzapin dagligen. Patienterna uppfyllde kriterierna för schizofreni. Protokollet tillät patienter med dåligt behandlingssvar efter tre veckor och utan allvarliga biverkningar efter fem veckor att gå över i en öppen behandling med 5-20 mg olanzapin dagligen. 20, 23 respektive 38% av patienterna fullföljde sex veckors behandling (ns) med placebo respektive 1 mg och 10 mg olanzapin. Patienter med en minskning av minst 40% i total BPRS-poäng efter sex veckor eller en totalpoäng på 18 eller mindre klassificerades som responders. Responsfrekvensen var 9,5% i placebogruppen, 11,9% i gruppen som fick 1 mg olanzapin och 27,9% i gruppen som erhöll 10 mg olanzapin. Skillnaden mellan placebo och den högre dosen av olanzapin var statistiskt signifikant. 10 mg olanzapin hade signifikant effekt vid jämförelse mot baslinjen och mot placebo (utom BPRS negativa poängskala) avseende BRPS och PANSS och CGI. Förändringen av poäng var i storleksordningen 10-20%. Däremot hade 1 mg olanzapin inga signifikanta effekter.

Den andra studien (2) var en jämförelse av olanzapin med haloperidol vid akut exacerbation av schizofreni. Studien var randomiserad och dubbelblind. 431 patienter i åldern 18-65 år randomiserades till behandling. Under sex veckor gavs 1; 2,5; 5±2,5, 10±2,5 eller 15±2,5 mg olanzapin per dag eller 10; 15 eller 20 mg haloperidol per dygn. Efter sex veckors behandling följde en dubbelblind förlängning upp till ett år för responders. 57% av patienterna fullföljde den akuta sexveckorsfasen. Det förelåg ingen signifikant skillnad mellan grupperna. Endast 37 patienter fullföljde den dubbelblinda förlängningsfasen. Jämfört med baslinjen hade samtliga behandlingsarmar positiva signifikanta effekter avseende BPRS och PANSS och CGI. Signifikanta skillnader mellan grupperna sågs endast för grupperna som stod på 1 resp 15±2,5 mg olanzapin.

I den tredje studien (3) randomiserades 335 patienter med schizofreni i åldern 18-65 år till sex veckors behandling med placebo, olanzapin (5±2,5 mg, 10±2,5 mg eller 15±2,5 mg) eller haloperidol (15±5 mg). Akutfasen följdes av en dubbelblind tolvmånaders förlängningsperiod hos de patienter som svarade på behandlingen under akutperioden. Samtliga doser olanzapin hade signifikant bättre effekt på BPRS, SANS och CGI jämfört med placebo och den högsta dosen olanzapin hade signifikant bättre effekt på BPRS negativa poängskala och SANS än haloperidol. Det förelåg ingen signifikant skillnad i frekvensen av BPRS responders mellan placebo, olanzapin och haloperidol. 95 patienter gick in i den dubbelblinda förlängningsfasen, men denna fullföljdes endast av 26 patienter. Man fann inga uppenbara dos-responseffekter eller koncentrationsresponseffekter. En analys av relapsfrekvensen talade för att patienter som hade en acceptabel remission av de initiala symtomen under den akuta fasen och fortsatte med långtidsbehandling med högdos olanzapin hade en återfallsfrekvens för olanzapin på 17,8% att jämföra med 61,7% för dem som fortsatte på placebo.

Den fjärde studien (4) var en dubbelblind och randomiserad studie, som inkluderade 1 996 patienter med schizofreni (cirka 83%), schizofreniforma tillstånd och schizoaffektiva tillstånd. Doserna av olanzapin och haloperidol var 5-20 mg per dygn. Startdosen var 5 mg och dosen kunde ökas med 5 mg vid veckobesök. Den genomsnittliga underhållsdosen blev 13±6 mg i olanzapingruppen och 12±6 mg i haloperidolgruppen. Signifikant fler olanzapinpatienter (66,4 %) än haloperidolpatienter (46,8%) fullföljde sexveckorsbehandlingen. Avbrytande av behandlingen pga brist av effekt (skillnad 11,4%) eller biverkningar (skillnad 2,8%) var signifikant vanligare i haloperidolgruppen. Det var signifikant fler responders med olanzapin (51,6%) än med haloperidol (34,2%). Olanzapin uppvisade signifikant större förbättring i BPRS totalskala jämfört med haloperidolbehandling. Detsamma gällde BPRS och PANSS negativa skalor samt MADRS, CGI och QLS. Relapsfrekvensen, cirka 10%, under underhållsbehandlingen skilde sig ej åt mellan olanzapin och haloperidol.

Relapsfrekvensen under behandlingsperioden efter akutfasen skilde sig ej signifikant åt mellan haloperidol och olanzapin i de kliniska studierna analyserade var och en för sig, men en metaanalys inkluderande 627 patienter behandlade med olanzapin och 180 med haloperidol upp till ett år visar bibehållen respons vid ett år från början av dubbelblindstudien hos 80,6% i olanzapingruppen och 72,0% i haloperidolgruppen, vilket är en signifikant skillnad.

Säkerhetsvärdering

Databasen inkluderar 2 500 patienter exponerade för olanzapin. Signifikant viktökning observerades i alla studier. Extrapyramidala symtom rapporterades i samma frekvens som hos patienter behandlade med placebo och statistiskt signifikant mindre ofta än vid haloperidolbehandling. Behovet av antikolinerg behandling var mindre vanlig än vid behandlingen med haloperidol. Olanzapin kan höja serumprolaktinnivåerna, men de högsta värden som observerades var lägre än vid behandlingen med haloperidol. Konvulsioner utan känd predisponerande faktor har beskrivits med låg incidens hos olanzapinbehandlade patienter. Liksom vissa andra neuroleptika kan olanzapin förlänga QT-intervallet (i genomsnitt med 2,8 msek av korrigerat QT-intervall) i en frekvens av 8%. Förändringen från baseline är dock liten och incidensen av kliniskt signifikant arytmi är jämförbar med haloperidol. Hos en del patienter har observerats moderat asymtomatisk förhöjning av ALAT och ASAT, som i allmänhet återgick till normala nivåer under fortsatt behandling. Kliniska symtom på hepatit, har inte rapporterats. Mild till moderat övergående eosinofili har rapporterats i 27 fall men inga av dessa fall resulterade i kliniska symtom eller manifestationer. Trombocytopeni har rapporterats i åtta fall. I inget fall behövde behandlingen avbrytas. Sex patienter avbröt behandlingen pga leukopeni, vilket inte skilde sig säkert från vad man fann vid behandling med haloperidol.

Sammanfattningsvis var förekomsten av biverkningar jämförbar eller lägre än vid behandling med haloperidol, varför nytta-riskvärderingen vid indikationen schizofreni utfaller positivt.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Farmakoterapeutisk grupp: Olanzapin är ett neuroleptikum, ATC kod N05AH03 (dibensodiazepiner och dibensoxazepiner). Olanzepin är ett neuroleptikum som uppvisar en bred farmakologisk profil för en rad olika receptorer. I de prekliniska studierna visade olanzapin (Ki; &lt100 nmol) receptoraffinitet för serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerga muskarinreceptorer ml-m5; alfa1adrenoreceptorer; och histamin H1-receptorer. Beteendestudier på djur visade 5HT, dopamin och kolinerg antagonism som bekräftar receptorbindningsprofilen. Olanzepin uppvisade större in vitro-affinitet för serotonin 5HT2 än för dopamin D2-receptorn och större 5HT2 in vivo-aktivitet än D2. Elektrofysiologiska studier visade att olanzepin selektivt minskade aktiviteten vid mesolimbiska (A10) dopaminerga neuron men hade liten effekt på de striatala (A9) förgreningarna som är involverade i de motoriska funktionerna. Olanzepin minskar ett stereotypt beteende, ett mått på antipsykotisk effekt, i lägre doser än de som ger katalepsi (motorisk biverkan). Till skillnad från vissa andra neuroleptika ökar olanzepin svaret i ett "anxiolytiskt" test. Resultat från en PET-studie (Positron Emission Tomography) med friska försökspersoner som givits en oral engångsdos av 10 mg visar att olanzepin binds mer till 5HT2A än dopamin D2-receptorn. I ytterligare en studie (SPECT imaging study) på schizofrena patienter konstaterades att patienter som svarade på olanzepin hade lägre bindningsgrad till striatal D2 än de patienter som svarade på typiska neuroleptika och risperidon, en effekt jämförbar med klozapins. I 2 av 2 placebokontrollerade studier och 2 av 3 studier med aktiv kontroll inkluderande över 2 900 schizofrena patienter, med både positiva och negativa symptom, visade olanzepin en statistiskt signifikant förbättring av både negativa som positiva symtom.

Zyprexa absorberades väl efter oral administrering och maximal plasmakoncentration nås efter 5-8 timmar. Absorptionen påverkas ej av föda. Absolut oral biotillgänglighet i förhållande till intravenös administrering har ej undersökts. Olanzepin metaboliseras i levern genom konjugering och oxidering. Den cirkulerande huvudmetaboliten är 10-N glukuroniden, som ej passerar blod-hjärnbarriären. Bildningen av N-desmetyl- och 2-hydroximetylmetaboliterna sker via cytokromerna P450-CYP1A2 och P450-CYP2D6. Båda dessa metaboliter uppvisar betydligt lägre farmakologisk effekt än olanzapin i djurstudier. Den dominerande farmakologiska aktiviteten kommer från modermolekylen olanzepin. Den terminala halveringstiden efter oral administrering till friska försökspersoner varierar beroende på ålder och kön. Friska äldre (65 år och äldre) försökspersoner har en förlängd halveringstid jämfört med yngre försökspersoner (medelvärde 51.8 mot 33.8 timmar) och clearance är reducerat (17.5 mot 18.2 liter/timme). Den farmakokinetiska variabiliteten hos äldre personer ligger dock inom samma intervall som för yngre personer. Hos 44 patienter &gt65 år med schizofreni, som erhållit olanzapindoser från 5 till 20 mg per dag, konstaterades inte någon skillnad i biverkningsprofil. Halveringstiden hos kvinnor i jämförelse med män är något förlängd (medelvärde 36.7 mot 32.3 timmar) och clearance är reducerat (18.9 mot 27.3 liter/timme). Biverkningsprofilen av 5-20 mg olanzapin är dock jämförbar mellan kvinnor (n=467) och män (n=869). Ingen signifikant skillnad i halveringstid har konstaterats för patienter med försämrad njurfunktion (kreatininclearance &lt10 ml/min i jämförelse med friska försökspersoner (medelvärde 37.7 vs 32.4 timmar), ej heller i clearance (21.2 vs 25.0 liter/timme). Massbalansstudier har visat att cirka 57% av olanzapin utsöndras, huvudsakligen som metaboliter, i urinen. Hos rökande försökspersoner med måttligt till nedsatt leverfunktion förlängs halveringstiden (39.3 timmar) och clearance (18.0 liter/timme) är reducerat i jämförelse med icke rökande friska försökspersoner (48.8 resp 14.1 liter/timme). Halveringstiden är längre hos icke-rökare i jämförelse med rökare (män och kvinnor) (38.6 resp 30.4) och clearance är reducerat (18.6 resp 27.7 liter/timme). Plasmaclearance av olanzapin är lägre hos äldre jämfört med yngre personer, hos kvinnor jämfört med män och hos icke-rökare jämfört med rökare. Variabiliteten i de farmakokinetiska data för olanzapin är dock större mellan individer än den inverkan som ålder, kön eller rökning har på clearance och halveringstid. Inga skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan kaukasiska, japanska eller kinesiska försökspersoner har konstaterats. Plasmproteinbindningsgraden är ca 93% i koncentrationsintervallet 7- ca 1 000 ng/ml. Olanzapin är huvudsakligen bundet till albumin och alfa1-glycoproteinsyra.

Litteratur

1. Beaseley CM et al. Fixed dose olanzapine versus placebo in the treatment of schizophrenia. Psychopharmacology 1996;124:159-67.
2. Tran PV, Tollefson GD, Beuzen JN, Holman SL, Sanger T, Satterlee WG. Olanzapine: A promising "atypical" antipsychotic agent. European College of Neuropsychopharmacology Annual Meeting. Jerusalem, Israel October 1994. Abstract. Data on file.
3. Beaseley CM et al. Olanzapine versus placebo and haloperidol in the treatment of schizophrenia. Neuropsychopharmacology 1996;14(2):111-123.
4. Beaseley CM, Tran PV, Tamura RN, Sanger TM, Tollefson GD. Olanzapine versus haloperidol: results of the multi-center international trial. American College of Neuropsychoparmacology Annual Meeting. San Juan, Puerto Rico. December 11-15, 1995. Abstract. Data on file.

 
 

Zyprexa (olanzapin)

ATC-kod: N05AH03
Form, styrka:
Tabletter 2,5; 5; 7,5 och 10 mg
Tillståndsinnehavare:
Eli-Lilly
Godkännandeprocedur:
Europeiska kommissionen
Godkännandedatum:
27 september 1996
Monografins publiceringsdatum:
15 augusti 1997
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 1996;7(6):37-38. ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies