Pexion (imepitoin)

Pexion (imepitoin) hämmar krampanfall och har antikonvulsiva egenskaper. Indikationen är reduktion av frekvensen av generaliserade anfall orsakade av idiopatisk epilepsi hos hundar vid användning efter noggrann utvärdering av alternativa behandlingsmöjligheter. Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2017;28(3).

Indikation, dosering

För reduktion av frekvensen av generaliserade anfall orsakade av idiopatisk epilepsi hos hundar vid användning efter noggrann utvärdering av alternativa behandlingsmöjligheter.

Oral administrering med ett doseringsintervall på 10 mg till 30 mg imepitoin per kg kroppsvikt två gånger dagligen, med cirka tolv timmars mellanrum. Varje tablett kan delas för lämplig dosering enligt den individuella hundens kroppsvikt. Varje delad tablett ska användas vid nästföljande dosering. Den dos som krävs varierar mellan hundar och beror på sjukdomens svårighetsgrad. Den rekommenderade initiala dosen av imepitoin är 10 mg per kg kroppsvikt två gånger per dag.

Påbörja behandlingen genom att använda kroppsvikt i kg och doseringstabellen. Om inte anfallen reduceras tillräckligt efter minst 1 veckas behandling med aktuell dos, ska hunden åter undersökas av den behandlande veterinären. Förutsatt att det veterinärmedicinska läkemedlet tolereras väl av hunden, kan dosen ökas med 50 till 100 % åt gången upp till en maxdos på 30 mg per kg, två gånger dagligen.

Biotillgängligheten är större när det ges till fastande hundar. Tidpunkten för tablettadministreringen i förhållande till utfodring bör vara samma.

För fullständig information om dosering, se produktinformationen.

Verkningsmekanism (och farmakodynamik)

Pexion innehåller substansen imepitoin, som hämmar krampanfall genom förstärkning av de GABAA-receptormedierade hämmande effekterna på neuronerna. Dessutom har imepitoin en svag kalciumkanalblockerande effekt, vilket kan bidra till dess antikonvulsiva egenskaper.

Effekt

Dosbestämning

Lämplig dos fastställdes i laboratoriestudier och studier med patienthundar. Förmågan att förebygga experimentellt utlösta krampanfall hos friska hundar samt tendens till toleransutveckling, utvärderades i doser mellan 5 mg/kg och 40 mg/kg kroppsvikt givna två gånger dagligen. En dosrelaterad förebyggande effekt mot krampanfall noterades. Tecken på toleransutveckling sågs inte. I en klinisk pilotstudie gavs Pexion i doser upp till 30 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen till tolv hundar, som nyligen diagnostiserats med epilepsi. Hos dessa minskade medianen av anfall från 1,6 till 0,7 anfall per månad. Tre av de tolv hundarna svarade inte på behandlingen. I ytterligare en studie som inkluderade 17 hundar med epilepsi av olika svårighetsgrad, och som inte svarat på tidigare behandling med fenobarbital eller primidon, gavs Pexion som tilläggsbehandling. Tio av hundarna betraktades som responders och hos dessa minskade antalet anfall per månad från 2,4 till 1,1.

I en randomiserad och dubbelblindad multicenterstudie som inkluderade 127 hundar med epilepsi, jämfördes dosen 30 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen med dosen 1 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen (negativ kontroll saknades). Medelantalet anfall skiljde sig signifikant mellan grupperna vid studiens start, vilket försvårar tolkningen av denna studie. Ingen skillnad sågs mellan de två grupperna efter att behandlingen inletts. En signifikant minskning av antalet anfall per månad (–0,9 anfall) jämfört med ingångsvärdet, sågs i gruppen som fått den högre dosen. En del av hundarna, från båda grupperna, följdes under 84 dagar efter att behandling med 30 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen inletts hos alla. En kvarstående minskning i antal anfall per månad sågs hos alla hundar under behandlingstiden.

Ytterligare en klinisk studie genomfördes. Den gav visst stöd för läkemedlets förmåga att förebygga kramper, men då den saknade kontrollgrupp är värdet begränsat.

De två kliniska studier som nämns ovan användes till stöd för startdosen 10 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen, med möjlighet till dosökning med en veckas intervall upp till maximalt 30 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen beroende på kliniskt svar. Studierna ansågs däremot ha begränsat värde för att bekräfta effekt och säkerhet under fältförhållanden, då de inte genomförts enligt god klinisk sed och då inte den finala formuleringen av läkemedlet använts.

Fältstudier

I en fältstudie inkluderande 221 hundar med idiopatisk epilepsi, som genomfördes i USA, jämfördes behandlingseffekten av Pexion med ett i EU icke godkänt läkemedel innehållande primidon. Non-inferiority mellan Pexion och primidon kunde inte verifieras i denna studie. En reducering av antalet anfall med ≥ 50 % jämfört med perioden före behandlingens början sågs hos 62,4 % av hundarna som behandlades med Pexion och hos 84,2 % av hundarna som behandlades med primidon. Säkerhetsprofilen föreföll dock bättre för Pexion jämfört med primidon (se avsnittet Säkerhet).

Avgörande stöd för klinisk effekt söktes i en pivotal europeisk multicenterstudie med non-inferiority-design, inkluderande hundar av olika raser med nyligen diagnostiserad idiopatisk epilepsi. Totalt 226 hundar av olika raser behandlades med antingen Pexion (n = 116) eller ett i flera europeiska länder godkänt antiepileptikum innehållande fenobarbital (n = 110). Studien innehöll en inledande åtta veckor lång titreringsfas (startdos 10 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen, maxdos 30 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen) följt av en tolv veckor lång utvärderingsfas. Kontrollgruppen gavs fenobarbital två gånger dagligen i dosen 2–6 mg/kg kroppsvikt vid varje doseringstillfälle. Basnivån av anfall fastställdes under sex veckor före studiens början. Av screenade hundar inkluderades de med minst två anfall under sex veckor. Av de hundar som fick Pexion exkluderades 52 stycken (45 %) under studien och av dem som fick fenobarbital exkluderades 22 stycken (20 %). I per protokoll (PP)-populationen (de hundar som deltog i utvärderingsfasen under minst sex veckor och de som exkluderades tidigare på grund av okontrollerade anfall trots administrering av högsta dos) minskade under studietiden antalet anfall per månad (primär effektparameter) från 2,3 (Pexion) respektive 2,4 (fenobarbital) till 1,1 anfall i båda grupperna. Non-inferiority verifierades. 75 % av de hundar som behandlades med Pexion visade en minskad anfallsfrekvens på minst 50 % under uppföljningsfasen, medan motsvarande andel av de fenobarbitalbehandlade var 83 %. Andelen hundar som inte drabbades av något generaliserat anfall var 47 % (n = 30) i Pexiongruppen och 58 % i fenobarbitalgruppen.

Flera metodologiska svagheter noterades i denna studie; primär effektanalys genomfördes bara på PP-populationen och inte på intended to treat (ITT)-populationen; en stor och obalanserad andel av hundarna, av vilka flera bedömdes ha svarat otillfredsställande på behandlingen, exkluderades under studien; acceptansgränsen i non-inferiority-analysen var hög (ett anfall per månad) i förhållande till hundarnas baslinjevärde (2,5 anfall per månad) och konfidensintervallet låg nära denna gräns. Mot bakgrund av dessa brister gjordes en deskriptiv analys post hoc av de hundar som gick in i utvärderingsfasen. I denna grupp visade 57 % (53 av 93) av dem som behandlats med Pexion och 79 % (81 av 92) av dem som fått fenobarbital en minskad månatlig anfallsfrekvens om minst 50 %. Andel utan generellt anfall var 33 % (n = 31) i Pexiongruppen och 55 % (n = 56) i fenobarbitalgruppen. Den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté för veterinärläkemedel (CVMP) konstaterade att studien var svår att tolka; generellt förefaller effekten sämre för Pexion jämfört med fenobarbital, medan vissa hundar svarar tillfredsställande. I produktinformationen framgår att behandlingssvaret kan variera och att effekten ibland är ofullständig eller uteblir. Av detta skäl ska det noggrant övervägas innan beslut tas att byta till Pexion för en hund som är stabiliserad på annan behandling.

Säkerhet

Följande milda och vanligtvis övergående biverkningar, ordnade efter fallande förekomst, har observerats i prekliniska och kliniska studier: polyfagi i början av behandlingen (mycket vanligt), hyperaktivitet, polyuri, polydipsi, trötthet, hypersalivering, kräkning, ataxi, apati, diarré, blinkhinneframfall, nedsatt syn samt ljudkänslighet.

Aggressivitet noterades med frekvensen mindre vanligt. Aggressiviteten kan vara behandlingsrelaterad, även om sådant beteende också kan förekomma under den postiktala perioden (tiden omedelbart efter ett anfall) eller som en primärt sjukdomsrelaterad beteendeförändring.

En svag ökning av plasmakoncentrationen av kreatinin och kolesterol observerades; dock översteg de inte normala värden och de hade inte samband med några relevanta kliniska observationer eller händelser.

I de kliniska studierna uteslöts hundar som vägde mindre än 5 kg och hundar med sjukdom relaterad till njurar, lever, hjärta eller mag-tarmkanal. Därför ska försiktighet iakttas vid behandling av hundar tillhörande dessa grupper. Behandling av hundar med allvarlig sjukdom i njurar, lever eller hjärta ska inte behandlas.

I kliniska studier, där effekten och säkerheten jämfördes med fenobarbital, föreföll Pexion ge färre biverkningar än fenobarbital. I den pivotala europeiska fältstudien var det färre Pexionbehandlade hundar jämfört med fenobarbitalbehandlade, som visade polyuri (10 % vs 91 %), polydipsi (14 % vs 23 %) och påtaglig sedering (14 % vs 25 %), medan ett omvänt förhållande noterades för hyperaktivitet (16 % vs 6 %). I denna studie sågs en dosrelaterad stegring av ALAT, ALP, AST, GGT och GLDH hos de hundar som fick fenobarbital, medan motsvarande fenomen inte noterades hos dem som fick Pexion.

Vid upprepad överdos med upp till fem gånger högsta rekommenderade dos, noterades effekter på centrala nervsystemet (CNS), mag-tarmkanalen och en reversibel förlängning av QT-intervallet. CNS-effekterna inkluderade förlust av upprätningsreflex, minskad aktivitet, framfall av tredje ögonlocket, tårsekretion, ögontorrhet och nystagmus. Vid fem gånger den rekommenderade dosen sågs minskad kroppsvikt. Vid överdosering sågs förändringar i testiklarna hos hanhund och hos behandlade laboratoriedjur sågs embryotoxiska/foetotoxiska effekter. Därför bör inte avelshannar och tikar i dräktighet och laktation behandlas.

För att minska risken för oavsiktligt intag är ytterförpackningen försedd med barnsäkert lock.

Läkemedelsverkets värdering

Pexion är ett behandlingsalternativ vid generaliserade krampanfall orsakade av idiopatisk epilepsi hos hund. Kliniska studier antyder att läkemedlet kan vara mindre effektivt jämfört med tidigare godkänt antiepileptikum (fenobarbital), men att det kan tolereras bättre. Mot bakgrund av detta är Pexion endast ett alternativ i de fall annan antiepileptisk behandling gett upphov till oacceptabla biverkningar.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR).

 
 

Pexion (imepitoin)

ATC-kod:
QN03AX90
Läkemedelsform, styrka:
Tablett, 100 mg och 400 mg
Innehavare av godkännande för försäljning:
Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Ombud:
Boehringer Ingelheim Vetmedica, Malmö
Datum för godkännande:
25 februari 2013
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Monografins publiceringsdatum:
16 juni 2017
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2017;28(3). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies