Zeleris (Florfenikol + Meloxikam)

Zeleris är ett läkemedel för behandling av bakteriella luftvägsinfektioner med feber hos nötkreatur. Zeleris innehåller florfenikol och meloxikam och är därmed en kombination av ett antibiotikum och en antiinflammatorisk substans. Zeleris ges som engångsbehandling för att lindra kliniska symptom och bekämpa luftvägsinfektion.

Indikation, dosering

För behandling av infektioner i luftvägarna med feber hos nötkreatur orsakade av Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida och Histophilus somni som är känsliga för florfenikol.

En subkutan injektion på 40 mg florfenikol/kg kroppsvikt och 0,5 mg meloxikam/kg kroppsvikt (dvs. 1 ml/10 kg kroppsvikt). Dosvolymen bör inte överskrida 15 ml per injektionsställe.

Bakgrund

Zeleris är ett kombinationsläkemedel som är godkänt för behandling av luftvägsinfektion hos nötkreatur orsakad av bakterierna Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida och Histophilus somni, då feber samtidigt föreligger. Zeleris innehåller florfenikol som är ett antibiotikum tillhörande gruppen amfenikoler, samt den antiinflammatoriska substansen meloxikam. Såväl meloxikam som florfenikol är tidigare godkända som monoprodukter, för användning i samband med luftvägssjukdom hos nötkreatur orsakad av ovan nämnda bakterier.

Luftvägsinfektioner hos kalvar orsakas ofta primärt av virus i samverkan med olika miljöfaktorer. Vid sekundär bakterieinfektion krävs ofta behandling med antibiotika. Florfenikol är ett bredspektrumantibiotikum som huvudsakligen har bakteriostatisk effekt och hindrar bakteriernas tillväxt genom att blockera aktiviteten i ribosomer. De bakterier som ingår i indikationen visar hög känslighet mot florfenikol enligt olika europeiska resistensundersökningar från åren 2004─2012. Känslighetsmönstret förefaller stabilt över tid. Meloxikam tillhör gruppen icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID). Läkemedlet är avsett för engångsbehandling och administreras genom subkutan injektion.

Effekt

Inga nya dosbestämningsstudier gjordes för Zeleris eftersom produkten baseras på de redan godkända substanserna florfenikol och meloxikam. En farmakokinetisk studie genomfördes för att verifiera att blodkoncentrationen av florfenikol och meloxikam är jämförbar vid administrering av Zeleris respektive de ingående substanserna som monoprodukter. Den kliniska effekten av läkemedlet utvärderades i en laboratoriestudie och i en fältstudie. Effekten av Zeleris jämfördes med en aktiv kontrollgrupp - i laboratoriestudien gavs de två ingående substanserna i motsvarande doser men med separata injektioner och i fältstudien gavs enbart florfenikol som aktiv kontroll. I laboratoriestudien fanns det utöver den aktiva kontrollen även en placebogrupp.

Laboratoriestudie:

I den blindade laboratoriestudien ingick 79 kalvar som inokulerades intratrakealt med M. haemolytica. Kalvarna undersöktes 4─12 h efter inokulationen avseende de kliniska tecknen nedsatt allmäntillstånd, näsflöde, hosta och andningspåverkan som alla bedömdes enligt en poängskala från 0─3. Rektaltemperaturen (RT) mättes (normalvärde för kalvar 38.8–39.2 °C). De kalvar som efter inokulering uppvisade RT > 39.5 °C och en total poäng på ≥ 3 randomiserades till de tre behandlingsarmarna. Huvudkriterium för effektbedömning var andelen kalvar med RT < 39.5 °C 6 timmar efter behandlingen. Sekundärt effektmått var bland annat den kliniska utläkningsfrekvensen på dag 4 (totalt kliniska poäng ≤ 1 och RT < 39,5 °C), aptit och kroppsvikt, lokala reaktioner på injektionsställe, minskning av kliniska poäng och resultat från bakteriologiska provtagningar post mortem samt bedömning av skador på lungorna enligt en poängskala.

Studien visade att både behandling med Zeleris och behandling med florfenikol och meloxikam som monoprodukter gav signifikant bättre behandlingsresultat än placebon. Detta återspeglades i den primära effektparametern och i några av de sekundära utfallsmåtten, bl. a. var sänkning av RT-medelvärdet 6 timmar efter behandlingen 0.7 °C för Zeleris och den aktiva kontrollgruppen, dock var studien inte utformad för att jämföra effekten i de två behandlingsarmarna med varandra. Den kliniska utläkningsfrekvensen på dag 4 var hög i båda grupperna. Eftersom studien saknade en behandlingsarm med bara meloxikam kunde tilläggseffekten av NSAID till florfenikol inte värderas i denna studie.

Fältstudie:

Den pivotala fältstudien som var en blindad och randomiserad multi-centerstudie där Zeleris utvärderades under fältförhållande hos kalvar som drabbades av luftvägsinfektion. Inklusionskriterier var en kroppstemperatur på minst 40˚C samt en summa av kliniska poäng - baserade på beteende och andningsmönster på högre än 3, med mer än 1 poäng för varje enskilt klinisk bedömningskriterium. Effekten av Zeleris jämfördes här med en injektion av enbart florfenikol i samma dos. I studien ingick 329 blandraskalvar (köttras), 2 till 87 veckor gamla, som vägde mellan 66 och 359 kg (medelvärde ±SD: 148,1 ± 74,87 kg). Bakteriologisk analys visade att alla bakterier som ingår i indikationen för Zeleris kunde isoleras hos djuren som ingick i studien: Pasteurella multocida (41,8 %), Mannheimia haemolytica (25,7 %) och Histophilus somni (12,2 %).

"Non-inferiority" visades för det primära effektmåttet "andel kliniskt friska djur" (baserat på kliniska poäng ≤ 1 och rektaltemperatur ≤ 40.0 ˚C) på Dag 7: 93.9 % för Zeleris och 88.5 % för florfenikol enbart (95 % CI, [-0.68; 11.51]). För det andra primära effektmåttet, "sänkning av rektaltemperatur under 39.5 °C 6 timmar efter behandlingen", var Zeleris bättre än enbart Florfenikol (medel RT 39.4°C ± 0.41 versus 39.9 °C ± 0.49; p<0.0001, Tabell 1). Vad gäller de sekundära kliniska kriterierna foderintag och kroppsvikt upp till 30 dagar efter behandling, rektaltemperatur 24 h och 48 h efter behandling, och kliniska poäng vid olika tidpunkter under en vecka efter behandling sågs ingen skillnad mellan grupperna. En signifikant större andel av kalvarna i Zeleris-gruppen visade normal kroppstemperatur (< 39.5 C) 6─48 timmar efter behandlingen. Bättre effekt för Zeleris jämfört med florfenikol som ensam terapi noterades 6 timmar efter behandling för parametern respirationssymtom, samt 6 timmar och 1 dygn efter behandling för parametern beteende. Andelen lyckade behandlingar (enligt definierade effektmått) var 67 % med Zeleris jämfört med 65 % för florfenikol i monoterapi. De första 48 timmarna efter injektionen var Zeleris dessutom effektivare än enbart florfenikol när det gällde att sänka kroppstemperaturen till under 39,5˚C. (53 % versus 17 % efter 6 timmar, 85,4 % versus 64,6 % efter 1 dag och 86,4 % versus 77,4 % på dag 2).

 Tabell 1. Rektaltemperatur vid olika tidpunkter efter behandling i fältstudien.

Säkerhet

I laboratoriestudien fick 2 av26 djur lokala reaktioner vid injektionsstället, jämfört med 6 av 27 djur i den aktiva kontrollgruppen. Inga andra biverkningar förekom. I fältstudien fick 44 (26,8 %) av djuren som behandlades med Zeleris lokala reaktioner vid injektionsstället, jämfört med 57 (34,5 %) av de som behandlades med den positiva kontrollen. Biverkningsfrekvensen för Zeleris och florfenikol var jämförbar. De vanligaste biverkningarna som noterades i studierna av Zeleris (kan förekomma hos fler än 1 av 10 djur) var reaktioner på injektionsstället (främst svullnad, förhårdnad, värme och smärta) som vanligtvis försvann inom 15 dagar. Under pågående injektion kunde djuren visa tecken på måttlig smärta, till exempel genom att röra på huvudet eller nacken. Resultaten från fältstudien indikerar att kombinationsbehandlingen inte utgör någon ökad säkerhetsrisk jämfört med behandling med enbart florfenikol.

Resultat från en säkerhetsstudie visade att Zeleris tolererades väl av kalvar vid rekommenderad dos medan allvarliga biverkningar relaterade till mag-tarmstörningar, inklusive dödsfall, noterats då läkemedlet har givits i överdos. I studien deltog 32 kalvar (8 per grupp) som fick 0, 1x, 3x eller 5x rekommenderad dos upprepad med 7 dagars intervall. Upprepade behandlingar (mer än två gånger och med mindre än 1 veckas mellanrum) eller överdosering (3x- eller 5x-gruppen, även med mer än 7 dagar mellan behandlingar) var skadlig för kalvarna. Hög dödlighet (7 av 8 djur i den högsta dosgruppen) sågs i studien varför en korrekt dosering av kombinationsprodukten anses vara av särskilt betydelse. Den ökade dödligheten tros bero på rubbningar i magtarmfloran som uppstår av florfenikol i kombination med skador på magtarmslemhinnor (blödningar, ulcera)orsakade av meloxikam.

Karenstiden för kött från nötkreatur som behandlats med Zeleris är 56 dagar och läkemedlet får inte ges till kor som producerar mjölk som används som livsmedel. Det ska inte heller ges inom två månader före kalvning till dräktiga kor som är avsedda att producera mjölk som används som livsmedel, till tjurar som är avsedda för avel eller till djur med nedsatt lever-, hjärt- eller njurfunktion, blödningssjukdomar eller med tarmsår.

Vid oavsiktlig självinjektion ska genast läkare uppsökas. Zeleris ska inte administreras av gravida kvinnor eftersom foetotoxiska effekter inte kan uteslutas.

Läkemedelsverkets värdering

När behandling med florfenikol är indicerat enligt gällande antibiotikapolicy är kombinationspreparaten Zeleris lämpligt för behandling av luftvägsinfektion hos nötkreatur. Den kliniska utvärderingen visade att läkemedlet ger en större febersänkande effekt än florfenikol i monoterapi under de första 6 timmarna efter behandlingen, medan det inte noterades några andra tecken på en snabbare klinisk återhämtning. Detta antyder att meloxikam i tillägg till florfenikol har en begränsad nytta. En fördel med kombinationen, som ges som engångsdos, är att det räcker med en injektion för att administrera de två substanserna. Dosen måste dock delas upp och injiceras på mer än ett ställe hos nötkreatur som väger över 150 kilo. Luftvägsinfektion hos nötkreatur bör i första hand behandlas med bensylpenicillin eftersom de vanligaste bakterierna (P. multocida, M. haemolytica, H. somni) uppvisar hög känslighet för substansen i Sverige. Vid påvisad infektion med M. bovis är tetracyklin förstahandsval (se läkemedelsverkets behandlingsrekommendation "Dosering av antibiotika till nötkreatur och får" från 2013). Zeleris kan vara ett behandlingsalternativ i de fall förstahandsvalen inte givit tillfredsställande behandlingsresultat.

Underlag för godkännandet

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Följande kliniska studie var pivotal vid godkännandet:

[ST-CLT/C746/1409]

Litteratur

  1. En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR)( www.ema.europa.eu)'
  2. Dosering av antibiotika till nötkreatur och får – ny rekommendation. Information från Läkemedelsverket 2013;24(supplement 1):4-14.

 

 
 

Zeleris (Florfenikol + Meloxikam)

ATC-kod:
QJ01BA99
Läkemedelsform, styrka:
injektionsvätska, lösning, 400 mg/ml + 5 mg/ml
Innehavare av godkännande för försäljning:
Ceva Santé Animale
Ombud:
CEVA Animal Health AB
Datum för godkännande:
2017-05-15
Publiceringsdatum:
2019-01-18
Godkännandeprocedur:
Central

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies