Nya läkemedel för behandling av lungcancer

Denna översikt beskriver läkemedel godkända för behandling av avancerad lungcancer sedan 2014. Översikten kommer även att publiceras i tidskriften Information från Läkemedelsverket nummer 2 som ges ut den 21 april 2017. Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2017;28(2). Avsnitt 5 i Översikten uppdaterades 2017-10-03 med en ny indikation för KEYTRUDA (monoterapi vid PD-L1 utryck ≥50%).

Inledning

Detta är den första översikten från Läkemedelsverket där nya läkemedel för behandling av maligniteter inom ett visst terapiområde presenteras. I allt väsentligt bygger sammanfattningen på data som redovisas av den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) i EPAR (European Public Assessment Report) och produktresuméer (SmPC, Summary of Products Charateristics). Utöver detta har i vissa fall publicerat material utnyttjats, då med angivande av referenser. 

Minimonografier avser att ge den allmänt intresserade en överblick av området. För den som söker mer detaljerad information kring enskilda läkemedel kan EPAR konsulteras, vilka vi länkar till vid respektive läkemedel. Minimonografierna kommer endast undantagsvis att uppdateras och då om väsentligen ny information påverkar nytta-risk värderingen.

Ett stort antal studier inom olika indikationsområden pågår för de läkemedel som här kallas toleransbrytande antikroppar (immune checkpoint inhibitors). Omfattningen motiverar att en separat, indikationsoberoende översikt sammanställs, men i denna översikt behandlas användningen vid lungcancer.

Andra områden av aktuellt intresse för en framtida översikt är till exempel tumörsjukdomar i mag-tarmkanalen. 

Lungcancer

Lungcancerincidensen i ett land avspeglar hur utbredd rökningen varit de senaste decennierna. I Sverige betyder det att incidensen sjunkit något hos män medan den ökat hos kvinnor så att antalet fall nu är ungefär lika mellan könen, det vill säga cirka 40/100 000. Som de flesta vanliga cancerformer är sjukdomen också åldersrelaterad, med en medianålder vid insjuknandet på cirka 70 år (se Figur 1). Långtidsprognosen är fortfarande dålig, med en förväntad 5-årsöverlevnad på drygt 13 %.

 

Figur 1. Lungcancer, åldersspecifik incidens, 1992-1994 och 2012-2014

Sjukdomen kan indelas i småcellig och icke-småcellig lungcancer (non-small cell lung cancer, NSCLC). Denna översikt ägnas helt åt NSCLC då inga nya läkemedel har registrerats för småcellig lungcancer på mycket lång tid (inte sedan topotekan godkändes 1996).

NSCLC kan i sin tur förenklat delas in i skivepitelcancer, adenocarcinom och storcellig lungcancer. Fördelningen mellan dessa undergrupper varierar mellan länder och över tid samt relaterar till hur utbredd rökningen har varit. Skivepitelcancer är mycket ovanlig bland aldrig-rökare. Adenocarcinom är den undergrupp som är vanligast bland aldrig-rökare, även om andelen aldrig-rökare är mindre än 20 %. I Sverige är adenocarcinom vanligast och utgör idag cirka hälften av det totala antalet fall av NSCLC. Därefter kommer skivepitelcancer som diagnosticeras i nära en tredjedel av fallen. Storcellig lungcancer är relativt ovanligt, cirka 10 % av fallen.

Tidigare inkluderade ofta NSCLC-studierna alla tre subgrupper, men på grund av olikheter i prognos och svar på behandling görs allt oftare separata studier vid skivepitel- och icke-skivepitelcancer, där i den senare gruppen adenocarcinom är helt dominerande. Tumörer med en drivande mutation återfinns nästan uteslutande inom gruppen adenocarcinom. Andelen aldrig-rökare är där större än vid adenocarcinom i allmänhet och insjuknandeåldern ofta 10–15 år lägre.

Denna översikt är indelad i nedanstående fem avsnitt som är strukturerade efter de grupper av läkemedel som används vid behandling av lungcancer. En kortare inledning föregår beskrivningen av de aktuella läkemedlen inom respektive grupp:

  1. Kemoterapi: Sedan lång tid har den etablerade standarden för första linjens behandling av NSCLC vid spridd sjukdom utan speciella karakteristika, varit en platinumbaserad kombination av läkemedel (cisplatin eller karboplatin + gemcitabin eller pemetrexed eller paklitaxel, med flera). Inga nya cytotoxiska läkemedel har registrerats för behandling av lungcancer de senaste åren, men Abraxane, som är en nanopartikelformulering av paklitaxel och som har NSCLC-indikationen sedan 2015 tas upp i denna översikt.
  2. Angiogeneshämmare: Används som tilläggsbehandling till kemoterapi och nya läkemedel har tillkommit de senaste åren. Bevacizumab registrerades med indikationen 2005; i denna översikt behandlas nintedanib och ramucirumab.
  3. Läkemedel med EGFR (epidermal growth factor receptor) som målstruktur: En monoklonal antikropp mot receptorn för EGF (necitumumab) har registrerats som tillägg till första linjens kemoterapi vid behandling av lungcancer av skivepiteltyp.
  4. Läkemedel riktade mot sensitiserade eller konstitutivt aktiverade kinaser relaterade till mutationer eller translokationer. Vid ett flertal vanliga cancersjukdomar finns små undergrupper som drivs av en enstaka mutation. Här är lungcancer ett bra exempel. Muterat EGFR-TK (se nedan) var den första mutation som identifierades och där läkemedel som hämmade det sensitiserade kinaset godkändes. Bland kaukasier uppfattades då mutationen som ovanlig, drygt 10 % av lungcancerfallen, mot cirka 40 % i Ostasien. Idag görs studier i avsevärt mindre patientpopulationer med drivande mutation/translokation. En förutsättning för en meningsfull risk–nyttavärdering är då hög anti-tumöraktivitet.
    a. Sensitiserande mutation av EGFR-TK (epidermal growth factor receptor tyrosinkinas): Sedan tidigare är erlotinib, gefitinib och afatinib registrerade. En ny substans, osimertinib, har tillkommit, som är aktiv vid en mutation (T790M) som leder till resistens mot de tidigare registrerade tyrosinkinashämmarna.   
    b. Anaplastiskt lymfomkinas (ALK)-positiv lungcancer: Även om krizotinib registrerades redan 2012, tas läkemedlet upp i denna översikt tillsammans med ceritinib.
    c. ROS1 (c-ros oncogene 1) positiv lungcancer: Krizotinib har ett flertal målstrukturer vid sidan om ALK och är också aktivt vid ROS1 positiv lungcancer.
  5. ”Toleransbrytande antikroppar” (immune checkpoint inhibitors): En ny intressant klass av läkemedel är så kallade immune checkpoint inhibitors, i denna översikt kallade ”toleransbrytande antikroppar”. Ett flertal läkemedel är under utveckling, men översikten tar upp de nu registrerade nivolumab och pembrolizumab.  

I tillägg till krizotinib, som godkändes redan 2012, sammanfattar översikten kortfattat effekt- och säkerhetsdata för de läkemedel som har registrerats för behandling av NSCLC från och med 2014 till och med november 2016. En diskuterande värdering avslutar varje minimonografi.

Avsnitt 1: Kemoterapi

Abraxane (paklitaxel)

ATC-kod:
L01CD01
Läkemedelsform, styrka:
Pulver till infusionsvätska, suspension, 5 mg/ml
Innehavare av godkännande för försäljning:
Celgene Europe Ltd.
Datum för godkännande:
2008-01-14 (första godkännande), 2015-02-26 (lungcancer)
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Publiceringsdatum:
2017-03-14

 

Abraxane (paklitaxel) är en nanopartikelformulering av humant serumalbumin-paklitaxel med en storlek av cirka 130 nm, som är fri från etanol och Cremophor. Abraxane utvecklades som en alternativ formulering till Taxol och dess generika och kan administreras utan steroid- och antihistaminprofylax mot överkänslighetsreaktioner. I serum dissocierar nanopartiklarna till små albumin-/paklitaxelkomplex (≈ 10 nm), där albumin kan bidra till receptormedierad transport över cellmembran. Selektivt ökat upptag i relevanta cancerceller har inte visats, inte heller om upptaget beror på till exempel tumörers histologi eller differentieringsgrad.

Abraxane registrerades i EU 2008 och tidigare omfattade indikationerna bröst- och pankreascancer. 

Den registreringsgrundande NSCLC-studien inkluderade totalt 1 052 patienter som inte tidigare behandlats för avancerad sjukdom. I den öppna studien jämfördes Abraxane 100 mg/m2 dag 1, 8 och 15 per 21-dagarscykel med Taxol 200 mg/m2 dag 1 per 21-dagarscykel, i bägge fallen som tillägg till karboplatin AUC 6 mg × min/ml dag 1 per 21-dagarscykel. I båda armarna gavs behandling till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet och antalet cykler var i median 6.

Ungefär hälften av de inkluderade patienterna hade skivepitelcancer, medianåldern var cirka 60 år, 3 av 4 hade funktionsstatus 1 (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group performance status) och män utgjorde 75 % av de inkluderade, se Tabell 1.1.

 

Tabell 1.1. Effektsammanfattning av studie CA031.

Första linjens behandling av NSCLC

Abraxane +

 karboplatin

Taxol + 

karboplatin

P-värde

ORR

Skivepitelcancer

41 %

24 %

< 0,001

Icke-skivepitelcancer

26 %

25 %

0,81

PFS

Skivepitelcancer

Median 5,6 vs 5,7 månader

HR 0,86 (95 % KI 0,68; 1,10)

0,25

Icke-skivepitelcancer

Median 6,9 vs 6,5 månader

HR 0,93 (95 % KI 0,75; 1,16)

0,53

OS

Skivepitelcancer

Median 10,7 vs 9,5 månader

HR 0,89 (95 % KI 0,72; 1,10)

0,28

Icke-skivepitelcancer

Median 13,1 vs 13,0 månader

HR 0,95 (95 % KI 0,78; 1,16)

0,61

ORR: Tumörrespons, PFS: Progressionsfri överlevnad, OS: Överlevnad,
HR: Hazardkvot 

 

Säkerhetsmässigt är de studerade regimerna i stort sett likvärdiga, som exempel avslutade 11 respektive 12 % behandlingen på grund av ogynnsamma händelser (innefattar såväl behandlingsorsakade som till exempel sjukdomsorsakade händelser, jämför med TEAE, treatment emergent adverse events). Anemi och trombocytopeni uppträdde oftare i Abraxane-armen, medan neuropati var vanligare i Taxol-armen.

 

Diskussion

Som läkemedlen administrerades i studien är Abraxane effektmässigt likvärdigt med Taxol vid behandling av NSCLC, även om en högre frekvens av tumörrespons ses vid skivepitelcancer i Abraxane-armen. Säkerhetsmässigt är profilerna något olika.

Behandling gavs till progression eller icke acceptabel toxicitet. Idag ges kemoterapi vid NSCLC i ett förutbestämt antal cykler (3–4). Då neuropati avspeglar den kumulativa dosen av paklitaxel leder det sätt som Taxol och Abraxane administrerades i studien (median 6 cykler) till en överskattning av förekomsten av Taxol-relaterad neuropati jämfört med i klinisk praxis. 

Det är okänt om behandling till progress påverkar möjligheterna att detektera skillnad effektmässigt mellan produkterna, jämfört med om de administreras över ett begränsat antal cykler.

Vid skivepitelcancer förefaller svarsfrekvensen vara högre vid behandling med Abraxane jämfört med Taxol. Likaså är den högre vid skivepitelcancer än vid adenocarcinom, och det är inte vanligt. Om detta återspeglar ökat receptormedierat upptag av albumin/paklitaxel vid skivepitelcancer är okänt.

I monoterapi har Abraxane (260 mg/m2) tidigare jämförts med Taxol (175 mg/m2) administrerade var tredje vecka vid behandling av avancerad bröstcancer. Ett signifikant bättre utfall i termer av tumörsvar och PFS dokumenterades för Abraxane till priset av måttligt ökad toxicitet, mätt som antal patienter som avbryter behandlingen, 7 % mot 4 %.

Bröstcancerdata värderas som stödjande och är av viss betydelse när totaliteten av data värderas.

 

Indikation

Abraxane i kombination med karboplatin är indicerat för första linjens behandling av icke-småcellig lungcancer hos vuxna patienter som inte är kandidater för potentiellt kurativ kirurgi och/eller strålbehandling.

 

Läkemedelsverkets värdering

Abraxane kan användas som alernativ till Taxol (och dess generika) och medger behandling utan premedicinering med steroider och antihistamin. 

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR). 
 EMA:s utredningsrapport (EPAR) om Abraxane

Avsnitt 2: Angiogeneshämmare

I början på 1970-talet lanserade Judah Folkman tankar kring kärlnybildningens (neoangiogenesens) centrala betydelse för överlevnad och tillväxt av solida tumörer. Eftersom endotelceller och inte cancerceller primärt var de celler vars funktion skulle hämmas, var en vanlig föreställning att resistens skulle utvecklas mycket långsamt då ”normala” celler antogs vara mindre adaptiva än cancerceller. I kliniska studier visade sig denna hypotes vara felaktig och ett stort antal kompensatoriska mekanismer har identifierats som leder till resistensutveckling.

Med få undantag relaterade till specifik angiogeneshämmare och indikation (till exempel sorafenib och hepatocyte growth factor vid levercancer) har prediktiva markörer för aktivitet inte identifierats, inte heller riskmarkörer för rebound, det vill säga snabb tumörtillväxt/metastasering efter att behandling med angiogeneshämmaren stoppats.

Idag finns tiotalet läkemedel registrerade som helt eller delvis tillskrivits angiogeneshämmande egenskaper. Flertalet är små molekyler som hämmar tyrosinkinaser, och då inte bara kinaser uppenbart relaterade till blockering av angiogenes.

Avastin (bevacizumab) är en monoklonal antikropp riktad mot VEGF (vascular endothelial growth factor) och var, då den registrerades 2005 för behandling av kolorectalcancer, den första angiogeneshämmaren på marknaden. Sedan dess har ett antal nya indikationer tillkommit, bland dem NSCLC, tumörer av skivepiteltyp undantagna. Bevacizumab gavs som tillägg till platinumbaserad första linjens terapi vid avancerad sjukdom. Eftersom indikationen registrerades 2007 kommer bevacizumab inte att diskuteras ytterligare här.

 

Vargatef (nintedanib)

ATC-kod:
L01XE31
Läkemedelsform, styrka:
Kapsel, mjuk, 100 mg och 150 mg
Innehavare av godkännande för försäljning:
Boehringer Ingelheim
Datum för godkännande:
2014-11-21
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Publiceringsdatum:
2017-03-14

 

Vargatef (nintedanib) är en polykinashämmare som blockerar signaleringen från ett antal receptorer, däribland VEGFR 1–3 (vascular endothelial growth factor receptor) och PDGFR α, β (platelet derived growth factor receptor), men också Flt-3 (Fms-like TK 3), det protoonkogena tyrosinkinaset Src med flera, som inte primärt verkar vara av betydelse för angiogenes.

Baserat på två randomiserade, placebokontrollerade studier registrerades nintedanib 2014 för behandling av avancerat adenocarcinom i lungan, efter svikt på första linjens kemoterapi.

LUME Lung 1 (studie 1199.13): Totalt 1 314 patienter efter svikt på första linjens behandling randomiserades mellan placebo och nintedanib (200 mg dagligen), som tillägg till docetaxel 75 mg/m2 var tredje vecka.

Av studiens baslinjedata framgår att drygt 50 % hade adenocarcinom, medianåldern var cirka 60 år, 70 % hade funktionsstatus 1 och andelen män utgjorde cirka 70 % av de inkluderade. Vidare hade ungefär 95 % metastaserad sjukdom, 6 % av de inkluderade hade hjärnmetastaser och 4 % hade tidigare behandlats med bevacizumab, se Tabell 2.1.

 

Tabell 2.1. Effektsammanfattning av studie LUME Lung 1.

Andra linjens behandling av NSCLC

Nintedanib + 
docetaxel

Placebo + 
docetaxel

P-värde

ORR

ITT

5 %

4 %

0,5

PFS

Icke-skivepitelcancer

Median 4,2 vs 2,8 månader

HR 0,84 (95 % KI 0,71; 1,00)

0,05

Skivepitelcancer

Median 3,0 vs 2,6 månader

HR 0,83 (95 % KI 0,69; 1,01)

0,06

OS

Icke-skivepitelcancer

Median 12,6 vs 10,3 månader

HR 0,83 (95 % KI 0,70; 0,99)

0,04

Skivepitelcancer

Median 8,6 vs 8,7 månader

HR 1,01 (95 % KI 0,85; 1,21)

0,90

ORR: Tumörrespons, PFS: Progressionsfri överlevnad, OS: Överlevnad, HR: Hazardkvot 

 

Primärt utfallsmått var PFS och i hela studiepopulationen sågs en statistiskt signifikant effekt: HR 0,85 (95 % KI: 0,75; 0,96, p = 0,007). Effekten avseende PFS var likartad i patienter med icke-skivepitelcancer och skivepitelcancer, men överlevnadsvinst återfanns endast hos patienter med icke-skivepitelcancer, väsentligen adenocarcinom. Värd att notera är den mycket låga responsfrekvensen som är lägre än den som vanligen ses vid behandling med docetaxel.

LUMELung 2 (studie 1199.14): I denna studie gavs nintedanib som tillägg till pemetrexed till patienter med adenocarcinom efter svikt på första linjens behandling. Efter en interimsanalys avbröts inklusionen när 713 patienter rekryterats. Anledningen var att sannolikheten för ett positivt utfall bedömdes som för liten.

Vid slutanalysen befanns PFS, som var primärt utfallsmått, vara gränsvärdespositiv: HR 0 83, p = 0,04. Ingen skillnad kunde dock ses med avseende på överlevnad, HR 1,0 (95 % KI 0,84; 1,20). Andelen avlidna var vid denna analys drygt 70 %, vilket betyder att data är stabila.

Tilläggsbehandling med nintedanib till docetaxel leder till en ökad förekomst av diarré (43 % mot 25 %), leverenzymstegringar (43 % mot 15 %), illamående (28 % mot 18 %). Allvarliga händelser (SAE) var endast måttligt ökade, 35 % mot 32 %, men 20 % mot 6 % fick sin dos av nintedanib eller placebo reducerad och den vanligaste orsaken var diarré. Behandlingen avslutades på grund av ogynnsamma händelser i ungefär samma omfattning, cirka 20 %.

Händelser som brukar vara förknippade med hämning av angiogenes var ökade i mycket liten utsträckning; högt blodtryck 4 % mot 1 % och ingen skillnad mot placebo rapporterades för tromboemboliska händelser, proteinuri eller blödningar.

 

Diskussion

Vid NSCLC har skillnad i PFS ett lågt prediktivt värde för överlevnadsvinst om skillnaden, som i detta fall, är liten mellan behandlingsarmarna. Det är därför, ur klinisk synvinkel, ett mindre relevant utfallsmått. Dock sågs konsistens mellan studierna, och i LUME Lung 1 mellan skivepitelcancer och adenocarcinom.

Överlevnadsvinst kunde endast påvisas i Lume Lung 1 och då endast för patienter med adenocarcinom. Subgruppsanalysen var predefinierad, också med avseende på förväntat utfall vid adenocarcinom vilket ökar trovärdigheten, men fynden replikerades inte i Lume Lung 2.

Pemetrexed är effektmässigt att föredra framför docetaxel vid adenocarcinom, men användningen av pemetrexed som del i första linjens behandling gör att docetaxel är en kliniskt relevant jämförelsesubstans vid sviktbehandling.

Tillägget av nintedanib gav, trots rapporterade biverkningar, inget negativt utfall i de livskvalitetsinstrument som användes och gav inte upphov till ökad frekvens definitiva behandlingsavbrott.

Ökningen av biverkningar som brukar vara förknippade med angiogeneshämning var blygsam vilket kan tala för att denna polykinashämmare har andra, dosbegränsande, farmakologiska effekter än de medierade via VEGFR 1–3.

Det absoluta tilläggsvärdet mätt som överlevnadsvinst är kvantitativt osäkert på grund av delvis motstridiga fynd i de två studierna, och den kliniska nyttan värderas som liten även om risk-nyttaförhållandet är positivt. 


 
Indikation

Vargatef är indicerat i kombination med docetaxel för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad, metastaserande eller lokalt recidiverande icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med en tumörhistologi av typen adenokarcinom, efter första linjens kemoterapi.

 

Läkemedelsverkets värdering

Det kliniska tilläggsvärdet av Vargatef till standardbehandling med docetaxel är litet.

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR). 
 EMA:s utredningsrapport (EPAR) om Vargatef

 

Cyramza (ramucirumab)

ATC-kod:
L01XC21
Läkemedelsform, styrka:
Koncentrat till infusionsvätska, lösning, 10 mg/ml
Innehavare av godkännande för försäljning:
Eli Lilly Sweden AB
Datum för godkännande:
2014-12-19 (första godkännande). 2016-01-25 (NSCLC)
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Publiceringsdatum:
2017-03-14

 

Cyramza (ramucirumab) är en monoklonal antikropp som riktas mot och binder specifikt till VEGFR 2 (vascular endothelial growth factor receptor 2). Ramucirumab blockerar receptorns interaktion med liganderna VEGF-A, VEGF-C och VEGF-D.

Ramucirumab är idag registrerat för behandling av magsäckscancer, kolorektal cancer och NSCLC. I denna översikt diskuteras endast indikationen NSCLC som godkändes 2016.

Indikationen NSCLC, där ramucirumab ges som tillägg till docetaxel efter svikt på första linjens platinumbaserade behandling, stöds av en konfirmerande studie, REVEL. I denna studie gavs ramucirumab 10 mg/kg eller placebo, som tillägg till docetaxel 75 mg/m2,var tredje vecka till patienter (totalt 1 253 patienter) med NSCLC efter progress på första linjens behandling med platinumbaserad dubblett. Primärt utfallsmått var överlevnad.

Av demografi och baslinjedata för REVEL framgår att drygt 25 % av inkluderade patienter hade skivepitelcancer, medianåldern var 62 år, 2 av 3 inkluderade var män och flertalet hade ECOG funktionsstatus 1. Ungefär 80 % hade sjukdom stadium IV, cirka 6 % av inkluderade hade hjärnmetastaser och 15 % hade tidigare behandlats med bevacizumab.

I hela patientgruppen var överlevnadsvinsten statistiskt signifikant (p = 0,02) med en HR på 0,86 och medianöverlevnad 10,5 mot 9,1 månader, se Tabell 2.2. 

 

Tabell 2:2. Effektsammanfattning av studie REVEL

Andra linjens behandling av NSCLC

Ramucirumab + 
docetaxel

Placebo + 
docetaxel

P-värde

ORR

ITT

23 %

14 %

< 0,001

PFS

Skivepitelcancer

Median 4,2 vs 2,7 månader

HR 0,76 *

0,02

Icke-skivepitel cancer

Median 4,6 vs 3,7 månader

HR 0,77*

< 0,001

OS

Skivepitelcancer

Median 9,5 vs 8,2 månader

HR 0,88 (95 % KI: 0,69; 1,13)

0,32

Icke-skivepitel cancer

Median 11,1 vs 9,7 månader

HR 0,83 (95 % KI: 0,71; 0,97)

0,02

ORR: Tumörrespons, PFS: Progressionsfri överlevnad, OS: Överlevnad, HR: Hazardkvot, * Uppgift om KI saknas i EPAR 

 

Behandlingseffekten mätt som PFS och OS ter sig likartad hos patienter med skivepitelcancer och i den komplementära gruppen som domineras av patienter med adenocarcinom (> 80 %). Skillnaden i överlevnad var inte statistiskt signifikant i skivepitelgruppen, men gruppen utgjorde endast 25 % av de inkluderade.

Tilläggsbehandling med ramucirumab ökade frekvensen av ogynnsamma händelser något. Dessa redovisas här som grad 3 eller högre (79 % mot 72 %). Till dessa händelser hör febril neutropeni (16 % mot 10 %), neutropeni (49 % mot 40 %), och hypertoni (6 % mot 2 %).

Allvarliga händelser (SAE), som i de flesta fall innebar behov av sjukhusvård, rapporterades i samma omfattning (43 % mot 42 %), medan de SAE som uppfattades som möjligen relaterade till ramucirumab var något vanligare i experimentarmen än i placeboarmen (18 % mot 14 %).

Något fler patienter som behandlats med ramucirumab avbröt behandlingen på grund av ogynnsamma händelser (9 % mot 2 %). Dosen reducerades oftare för ramucirumab än för placebo (8 % mot 4 %).

 

Diskussion

Oberoende av utfallsmått ger ramucirumab en tilläggseffekt till docetaxel. Överlevnadsvinsten är gränsvärdessignifikant (p = 0,023) med tanke på att endast en konfirmerande studie var underlag för godkännandet. Dock uppfattas effekten som tillfredsställande säkerställd, om än modest.

Vad gäller tolerabilitet och toxicitet är dosreduktioner och avbrytande av behandlingen måttligt ökade jämfört med placebo och ramucirumab uppfattas därför som, i sammanhanget, väl tolererat. Av betydelse är att patienter med ökad risk för tumörrelaterad blödning, till exempel de med central tumör, exkluderades i studien. Detta är viktigt framför allt vid skivepitelcancer.


Indikation

Cyramza i kombination med docetaxel är avsett för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer med sjukdomsprogression efter platinabaserad kemoterapi.

 

Läkemedelsverkets värdering

Tilläggsvärdet av Cyramza till standardbehandling med docetaxel är litet.

Studier pågår som syftar till att identifiera patienter med ökad sannolikhet för nytta av behandling med ramucirumab. Prediktiva test är avgörande för en mer utbredd användning.

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR).  
 EMA:s utredningsrapport (EPAR) om Cyramza

 

Avsnitt 3: Läkemedel med EGFR (epidermal growth factor receptor) som målstruktur

Två monoklonala antikroppar riktade mot EGFR är sedan tidigare registrerade i EU, Erbitux (cetuximab) och Vectibix (panitumumab), men ingen med indikationen NSCLC. Den monoklonala antikroppen cetuximab var den första registrerade antikroppen med denna målstruktur, och då med indikationen kolorektal cancer (2004). Efter registreringen upptäcktes att konstitutivt aktiverande mutationer av KRAS (Kirsten rat sarcoma virus) vid kolorektal cancer gjorde cetuximab och panitumumab verkningslösa, vilket är logiskt då RAS ligger nedanför EGF i signalkedjan.   

 

Portrazza, (necitumumab)

ATC-kod:
L01XC22
Läkemedelsform, styrka:
Koncentrat till infusionsvätska, lösning, 16 mg/ml
Innehavare av godkännande för försäljning:
Eli Lilly
Datum för godkännande:
2016-02-15
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Publiceringsdatum: 
2017-03-14


Portrazza (necitumumab) är en monoklonal antikropp riktad mot EGF-receptorn och registrerades 2016 som tillägg till cisplatin och gemcitabin som första linjens behandling av EGFR-positiv skivepitelcancer i lungan. Mer än 90 % av alla skivepitelcancrar är EGFR-positiva med immunohistokemi. 


SQUIRE: I denna öppna, randomiserade studie undersöktes tilläggseffekten av necitumumab (800 mg dag 1 och 8 per treveckorscykel) till cisplatin (75 mg/m2 var tredje vecka) och gemcitabin (1 250 mg/m2 dag 1 och 8 per treveckorscykel), hos patienter (totalt 1 093) med stadium IV-skivepitelcancer som inte tidigare behandlats för avancerad sjukdom. Kemoterapin kunde administreras i upp till 6 cykler, men necitumumab kunde ges som monoterapi fram till progressiv sjukdom eller oacceptabla biverkningar.

Medianåldern var 62 år, omkring 60 % hade ECOG funktionsstatus 1, 99 % hade stadium IV-sjukdom och cirka 5 % hade inaktiva CNS-metastaser, se Tabell 3.1.

 

Tabell 3.1. Effektsammanfattning av studie SQUIRE.

Första linjens behandling av skivepitelcancer i lunga

Necitumumab + 
cisplatin/
gemcitabin

Cisplatin/
gemcitabin

P-värde

ORR

31 %

29 %

0,4

PFS

Median 5,7 vs 5,5 månader

HR 0,85 (95% KI (0,74; 0,98)

0,02

OS

Median 11,5 vs 9,9 månader

HR 0,84 (95% KI 0,74; 0,96)

0,01

ORR: Tumörrespons, PFS: Progressionsfri överlevnad, OS: Överlevnad, HR: Hazardkvot 

  

INSPIRE: I denna öppna, randomiserade studie undersöktes tilläggseffekten av necitumumab till cisplatin + pemetrexed hos patienter (totalt 633) med stadium IV, icke-skivepitelcancer, som inte tidigare behandlats för avancerad sjukdom.

Inklusionen i denna studie avbröts efter en interimsanalys som gjorde det osannolikt att studien skulle visa skillnad. Detta bekräftades i slutanalysen: OS (HR 1,0), PFS (HR 0,96) och ORR (31 % mot 32 %).

Cetuximab har tidigare värderats för marknadsgodkännande vid NSCLC. Den för ansökan centrala studien FLEX uppvisade en gränsvärdessignifikant, positiv effekt för överlevnad i hela populationen, men ingen säkerställd PFS-effekt. Studien inkluderade såväl patienter med skivepitelcancer: OS (HR 0,8, 95 % KI: 0,6; 1,0) som patienter med adenocarcinom: OS (HR 0,94, 95 % KI: 0,8; 1,2).

Post hoc formulerades, utöver att histologi kunde vara av betydelse för aktiviteten, en hypotes där EGFR-uttrycket antogs relatera till aktiviteten.

I ansökan för necitumumab konfirmerades resultaten i FLEX i relation till histologi. I SQIRE var effekten på överlevnad av samma storleksordning som vid skivepitelcancer i FLEX och frånvaron av positiva effekter vid adenocarcinom replikerades i INSPIRE. Samband mellan effekt och grad av EGFR-uttryck kunde inte beläggas, men i frånvaro av EGFR-uttryck (immunohistokemi) kunde inga positiva effekter göras sannolika.

Biverkningsprofilen överensstämmer i stort med den som rapporterats för cetuximab och panitumumab, med undantag för de anafylaktiska reaktioner som kan uppträda vid behandling med cetuximab och som relaterar till preformerade IgE-antikroppar mot alfa-1,3-galaktos, en struktur som alltså inte återfinns hos necitumumab (eller panitumumab).

Dominerande biverkningar är de som kan härledas till effekten via EGFR-uttryck hos normal vävnad, det vill säga akneliknande hudreaktioner som kan vara av grad 4, diarré och i viss mån benmärgshämning. En ökad frekvens av tromboser, också arteriella, rapporterades som förväntat.

Behandlingen med necitumumab avbröts på grund av ogynnsamma händelser hos 20 % av de behandlade, medan kemoterapin avbröts i ungefär samma frekvens i båda armarna, 25 %. 

 

Diskussion

I första linjens behandling av lungcancer av skivepiteltyp hade, innan necitumab registrerades, ingen övertygande överlevnadsvinst över platinumbaserad behandling visats för något läkemedel eller läkemedelskombination.

Studierna SQUIRE och INSPIRE replikerar fynden i FLEX-studien (cetuximab) i relation till histologi. Därför uppfattas den positiva, om än modesta, effekten på överlevnad vid lungcancer av skivepiteltyp som säkerställd.

KRAS-mutationer är ovanliga vid lungcancer av skivepiteltyp och den möjliga effekten av dessa mutationer på aktiviteten av necitumumab undersöktes inte i INSPIRE, men ingår som åtagande efter godkännandet.   

Biverkningarna är de typiska för monoklonala antikroppar mot EGFR och är kliniskt välkända och hanterbara.

Nytta/risk-förhållandet är positivt och om endast kliniska fynd är avgörande, kan tilläggsbehandling med necitumumab vara indicerad för välinformerade patienter i gott allmäntillstånd. Prediktorer för nytta saknas, men ”rash” under pågående behandling är ett positivt prognostiskt tecken.


Indikation

Portrazza i kombination med gemcitabin och cisplatin är avsett för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad, eller metastaserad, epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR)-uttryckande icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp som inte tidigare behandlats med kemoterapi för denna sjukdom.

 

Läkemedelsverkets värdering

Vid skivepitelcancer i lungan är Portrazza det första registrerade läkemedlet som visar en tilläggseffekt till första linjens standardbehandling med platinumbaserad kemoterapi. Överlevnadsvinsten är liten.

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR). 
 EMA:s utredningsrapport (EPAR) om Portazza

 

Avsnitt 4 A: Läkemedel vid sensitiserande mutation av EGFR-TK

Iressa (gefitinib) registrerades i USA 2003 för behandling av avancerad, tidigare behandlad NSCLC baserat på icke kontrollerade studier. Efter en negativ, konfirmerande överlevnadsstudie begränsades 2005 indikationen till att endast omfatta patienter som redan stod på behandling med gefitinib. Frekvensen tumörsvar i de tidiga studierna var tämligen låg, men sågs tidigt och var påtaglig hos de som svarade. Sannolikheten för respons var ökad hos japaner, kvinnor och aldrig-rökare med adenocarcinom, faktorer som visade sig vara prediktiva för specifika mutationer.

Först 2009 registrerades gefitinib i EU, med NSCLC-indikationen begränsad till tumörer med en sensitiserande mutation i EGFR-TK (epidermal growth factor receptor tyrosinkinas), men utan begränsning i övrigt. Då var redan Tarceva (erlotinib), en annan EGFR-TK-hämmare, registrerad sedan 2005 som sista linjens behandling av NSCLC, dock utan restriktion till sensitiserande mutation. Giotrif (afatinib), som utöver EGFR, hämmar ErbB2-B4, registrerades med NSCLC-indikationen 2013.

 

Tagrisso (osimertinib)

ATC-kod:
L01XE35
Läkemedelsform, styrka:
Filmdragerad tablett, 40 mg och 80 mg
Innehavare av godkännande för försäljning:
AstraZeneca AB
Datum för godkännande:
2016-02-02
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Publiceringsdatum:
2017-03-14

 

Tagrisso (osimertinib) är en icke-reversibel, EGFR-TK-hämmare av sensitiserande mutationer inkluderande den så kallade resistensmutationen T790M. Osimertinib uppvisar också viss selektivitet i meningen att muterat tyrosinkinas kräver lägre koncentrationer för hämning än det icke-muterade enzymet. Detta är av betydelse för säkerhetsprofilen.

Osimertinib fick ett villkorat godkännande 2016 för behandling av avancerad lungcancer med T790M-positiv mutation. Villkorat godkännande innebär att det positiva nytta/risk-förhållandet ska omprövas baserat på jämförande studier som ska rapporteras efter godkännandet.

I Europa har drygt 10 % av patienter med NSCLC vid diagnostillfället en sensitiserande mutation av EGFR-TK, framför allt del19 och L858R. Vid dessa mutationer är behandling med erlotinib, gefitinib eller afatinib indicerad. Efter ungefär ett år (median) progredierar emellertid tumören och i drygt hälften av fallen kan mutation T790M då identifieras. Mutationen kan detekteras genom analys av tumörvävnad eller blod.
 
Två singelarmstudier utgör underlag för godkännandet: AURA extension (n = 201 efter att dosen 80mg identifierats för fortsatt utveckling) och AURA2 (n = 210).

I studierna inkluderades patienter med NSCLC hos vilka mutation T790M hade identifierats efter behandlingssvikt på erlotinib/gefitinib/afatinib. Medianåldern var 63 år, kvinnor dominerade (2/3) och andelen asiater var cirka 60 % (sensitiserande mutation av EGFR-TK är mycket vanligare i Ostasien).

Som förväntat dominerade adenocarcinom, som med subgrupper utgjorde 97 % av de inkluderade patienterna. Antalet tidigare behandlingar var i median 2 och cirka 20 % hade tidigare behandlats med två EGFR-TK-hämmare. Cirka 40 % hade vid inklusion stabila CNS-metastaser. 

Av de inkluderade patienterna hade 99 % en bekräftad T790M-positiv mutation. De flesta hade utöver denna mutation även andra mutationer (del19 68 % och L858R 29 %). Hos knappt 2 % förekom enbart T790M-positiv mutation, se Tabell 4.1.

 

Tabell 4.1. Effektsammanfattningav studierna AURA extension och AURA2.

Andra linjens behandling av T790M-positiv NSCLC

AURA extension

n = 201

AURA2

n = 210

Totalt

n = 411

ORR %, (95 % KI)

61 (54; 68)

71 (64; 77)

66 (61; 71)

 

Responsduration median, månader

(95 % KI)

NE

7,8 (7,1; NE)

NE

Responsduration ≥ 6 månader %

83

75

78

PFS median, månader

(95 % KI)

NE

8,6 (8,3; 9,7)

9,7 (8,3; NE)

ORR: Tumör respons, PFS: Progressionsfri överlevnad, NE: Not evaluated.

 

Typiska biverkningar för EGF-aktiva läkemedel rapporterades, men i lägre frekvens, särskilt vad gäller grad ≥ 3-händelser, jämfört med till exempel erlotinib. Ogynnsamma händelser var orsak till att behandlingen avslutades hos 3 % och att dosen reducerades hos 2 % av patienterna.

 

Diskussion

Osimertinib är det första läkemedel som registrerats där viss selektivitet mellan muterat och icke-muterat tyrosinkinas har utnyttjats för att förbättra nytta/risk-förhållandet.

Osimertinib uppvisar hög antitumöraktivitet hos patienter med mutation T790M-positiv tumör där registrerade tyrosinkinashämmare är inaktiva. Aktiviteten av osimertinib verkar dock inte påverkas av denna mutation. Aktiviteten, mätt som responsfrekvens och duration, är så hög att patientnytta kan konkluderas också i frånvaro av jämförande studier, särskilt som biverkningsprofilen är fördelaktig. Baserat på historiska jämförelser är tumöraktiviten som förväntat högre än vad som kan uppnås med kemoterapi i målgruppen.

Godkännandet är villkorat, vilket innebär att resultatet av en kemoterapijämförande studie som var fullt rekryterad före godkännandet ska redovisas andra kvartalet 2017. 

Målgruppen i EU är liten då endast drygt 10 % av patienterna med NSCLC har en sensitiserande EGFR-TK-mutation. Den aktuella målgruppen omfattar endast patienter med resistensmutationen T790M, som anrikas efter behandling med tidigare registrerade tyrosinkinashämmare, men som hos ett fåtal patienter också återfinns före behandling. Indikationen är därför inte begränsad till patienter efter behandlingssvikt.

 

Indikation

Tagrisso är avsett för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) T790M-mutation.

 

Läkemedelsverkets värdering

För patienter med lungcancer och den drivande mutationen T790M utgör osimertinib ett kliniskt värdefullt tillskott.

Den relativa aktiviteten jämfört med kemoterapi med avseende på PFS och OS kan ännu inte säkert värderas, men studiedata förväntas under andra kvartalet 2017.

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR). 
 EMA:s utredningsrapport (EPAR) om Tagrisso

 

Avsnitt 4 B: Anaplastiskt lymfomkinas (ALK)-positiv lungcancer

ALK-genen kan bli onkogen genom att bilda en fusionsgen med någon av ett antal andra gener, genom ett ökat antal kopior av ALK-genen samt genom aktiverande mutationer i ALK-genen.

Vid så kallad ALK-positiv lungcancer återfinns oftast en fusionsgen mellan ALK och EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4), men totalt endast hos 3–5 % av de med lungcancer. Fusionsgenerna ger upphov till ett antal varianter av fusionsproteinet, men ALK-delen är konstant och konstitutivt aktiv.

Vid storcelligt anaplastiskt lymfom återfinns vanligen en fusionsgen mellan ALK och NPM (nucleophosmin), men också andra fusionsgener har identifierats.

 

Xalkori (krizotinib)

ATC-kod:
L01XE16
Läkemedelsform, styrka:
Kapsel, hård, 200 mg och 250 mg
Innehavare av godkännande för försäljning:
Pfizer
Datum för godkännande:
2012-10-23 (första godkännande), 2015-11-23 (godkännande första linjens ALK-positiv lungcancer)
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Publiceringsdatum:
2017-03-14


Xalkori (krizotinib) har visats hämma ett antal tyrosinkinaser, däribland fusionsproteinerna ALK/EML4 och ALK/NPM, c-MET (receptorn för hepatocyte growth factor), RON (recepteur d’origine nantis), ROS1 (c-ros oncogene 1). Flera av dessa tyrosinkinaser är drivande vid olika tumörsjukdomar. Krizotinib har alltså en möjlig roll också vid andra maligniteter men, som för andra polykinashämmare, ökar också risken för ”onödiga” biverkningar genom hämning av icke-muterat kinas.
 
Krizotinib registrerades villkorat 2012 för behandling av tidigare kemoterapibehandlad, ALK-positiv lungcancer. Som underlag fanns två singelarmsstudier med 125 och 765 tidigare behandlade patienter. ORR var 60 % och 48 % och mediandurationen av tumörsvar cirka 48 veckor. Som villkor för godkännandet skulle den konfirmerande studien 1007 avrapporteras.

Studie 1007: Totalt inkluderades 347 patienter som tidigare behandlats med kemoterapi för ALK-positiv lungcancer. Medianåldern var cirka 50 år, dryga hälften var kvinnor och ECOG var 1 hos hälften av inkluderade patienter. Nästan alla tumörer var adenocarcinom (93 %) och sjukdomen var metastaserad hos drygt 90 % av patienterna. Ungefär 2 av 3 var aldrig rökare.

I kontrollarmen fick patienterna docetaxel eller pemetrexed, det vill säga etablerad andra linjens terapi vid NSCLC, där valet gjordes i förhållande till första linjens behandling. Efter progress i kontrollarmen kunde patienterna korsa över till krizotinib, se Tabell 4.2.

 

Tabell 4.2. Effektsammanfattning av studie 1007.

Tidigare kemoterapibehandlad ALK-positiv NSCLC

Krizotinib

Kemoterapi

P-värde

ORR

65 %

20 %

< 0,0001

PFS

Median 8 vs 3 månader

HR 0,49 (95 % KI 0,37; 0,64)

< 0,0001

OS

Median 22 vs 22 månader

HR 0.85 (95 % KI 0,66; 1,10)

0,11

ORR: Tumörrespons, PFS: Progressionsfri överlevnad, OS: Överlevnad, HR: Hazardkvot

 

Efter tumörprogress i kontrollarmen gavs 89 % av patienterna behandling med krizotinib. Detta till trots finns en trend till överlevnadsvinst vid den finala analysen då cirka 70 % av patienterna hade avlidit.

Studie 1014 genomfördes i patienter med tidigare obehandlad ALK-positiv lungcancer. Totalt inkluderades 343 patienter, medianåldern var 53 år och drygt hälften var kvinnor, ECOG var 0 eller 1 hos 92 % av inkluderade. Nästan alla tumörer var adenocarcinom (92 %) och sjukdomen var metastaserad hos 98 % av patienterna, varav till CNS hos 27 %.
 
Patienterna i kontrollarmen behandlades med karboplatin/cisplatin + pemetrexed och kunde efter konfirmerad progress korsa över till krizotinib. Av 137 patienter med PFS-händelser, korsade 120 över till krizotinib, se Tabell 4.3.

 

Tabell 4.3. Effektsammanfattning av studie 1014.

Första linjens behandling av ALK-positiv NSCLC

Krizotinib

Kemoterapi

P-värde

ORR

74 %

45 %

< 0,0001

PFS

Median 11 vs 7 månader

HR 0,45 (95 % KI 0,35; 0,60)

< 0,0001

OS

Överlevnad vid 18 månader 69 vs 67 %

Median inte uppnådd

HR 0,82 (95 % KI 0,54; 1,26)

0,18

ORR: Tumörrespons, PFS: Progressionsfri överlevnad, OS: Överlevnad, HR: Hazard kvot 

 

Säkerhetsdatabasen omfattade vid den senaste uppdateringen totalt 1 722 patienter med lungcancer. De allvarligaste biverkningarna var levertoxicitet, ILD (Interstiell lung disease)/pneumonit, neutropeni och förlängning av QT-intervallet. De vanligaste biverkningarna (≥ 25 %) var synrubbningar, illamående, diarré, kräkningar, ödem, förstoppning, förhöjda transaminaser, trötthet, minskad aptit, yrsel och neuropati.

Ungefär lika stor andel patienter avslutade behandlingen i båda armarna i studie 1014 på grund av ogynnsamma händelser (omkring 12 %), medan behandlingen avslutades på grund av sannolikt behandlingsrelaterade händelser hos 5 % (krizotinib) och 8 % (kemoterapi). Av betydelse är att krizotinib gavs till tumörprogress eller oacceptabel toxicitet medan kemoterapi kunde ges i maximalt 6 cykler.

 

Diskussion

Detta är ett exempel på hur ett godkännande, baserat på enarmade studier med lovande resultat, villkoras och där uppföljande, konfirmerande studier avrapporteras med positivt utfall, dels i målpopulationen för det villkorade godkännandet, dels i tidigare obehandlade patienter. Godkännandet gjorde å andra sidan överkorsning efter progression på kemoterapi nödvändig, då krizotinib var registrerad för behandling av just dessa patienter. Även om en överlevnadsvinst är högst sannolik vid en hazardkvot för PFS < 0,5 och medianskillnad 4–5 månader, kan storleken av vinsten inte kvantifieras med säkerhet. Detta trots att den mycket höga överkorsningsfrekvensen och kunskap om förväntad aktivitet efter svikt på kemoterapi borde minska svårigheterna att modellera utfallet.

Värt att notera är den höga responsfrekvensen (45 %) och långa progressionsfria överlevnaden i kemoterapiarmen i studie1014. Detta talar för att kemoterapi kan ha en bättre effekt vid ALK-positiv NSCLC än i en oselekterad grupp av patienter med adenocarcinom. Detta överensstämmer med erfarenheter från andra tumörer med en drivande mutation. Historiska kemoterapidata kan därför vara missvisande om de inte hänför till tumörer med aktiverande mutation/translokation. Registerdata för patienter med den specifika mutationen av intresse kan i bästa fall bidra med data, men dessa måste tolkas med försiktighet då patienter selekteras för inklusion i kliniska studier på annat sätt än för mer heltäckande register.    

Biverkningsprofilerna för kemoterapi administrerat var tredje vecka och en tyrosinkinashämmare administrerad kontinuerligt blir av mycket olika karaktär och är svåra att jämföra. Påverkan på livskvalitet är också svårt att värdera i med nödvändighet öppna studier. Den andel som avbryter behandling med krizotinib före progress är dock tillfredsställande låg.

 

Indikation

XALKORI är indicerat för första linjens behandling av vuxna med anaplastiskt lymfomkinas (ALK)-positiv avancerad icke småcellig lungcancer (NSCLC).
XALKORI är indicerat för behandling av vuxna med tidigare behandlad anaplastiskt lymfomkinas (ALK)-positiv avancerad icke småcellig lungcancer (NSCLC).

 

Läkemedelsverkets värdering

Xalkori är ett värdefullt tillskott i behandlingen av patienter med ALK-positiv lungcancer. Överlevnadsvinsten jämfört med kemoterapi kan inte direkt avläsas ur studiedata på grund av massiv överkorsning, men kan antas vara av storleksordningen median 4–6 månader beroende på behandlingslinje.  

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR). 
 EMA:s utredningsrapport (EPAR) om XALKORI

 

Zykadia (ceritinib)

ATC-kod:
L01XE28
Läkemedelsform, styrka:
Kapsel, hård, 150 mg
Innehavare av godkännande för försäljning:
Novartis
Datum för godkännande:
2015-05-06
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Publiceringsdatum:
2017-03-14


Zykadia (ceritinib) registrerades villkorat 2015 för behandling av ALK-positiv NSCLC efter svikt på krizotinib.

Baserat på cellsystem är IC50 (half maximal inhibitory concentration), för hämning av ALK-EML4 och ALK-NPM (se krizotinib ovan) omkring 30nM, medan hämning av IGF1-R och ROS1 kräver högre koncentrationer (cirka 10 gånger). Hämning av c-MET kräver avsevärt högre koncentrationer.

Mutationer i ALK som leder till resistens mot krizotinib är kopplat till variabel känslighet för ceritinib. Av betydelse för resistensutveckling mot krizotinib är att alternativa signalvägar kan aktiveras, till exempel via EGFR eller c-kit (1, 2). Här kan inte ceritinib förväntas vara aktivt. 

Godkännandet baseras på två singelarmsstudier som genomfördes i en blandad population av patienter inkluderande såväl patienter som tidigare behandlats med krizotinib som behandlingsnaiva.

Totalt inkluderades 303 patienter som behandlats med den godkända dosen 750 mg dagligen och som sviktat på krizotinib och i flertalet fall också på kemoterapi. Medianåldern var cirka 50 år och nästan alla hade som förväntat adenocarcinom, se Tabell 4.4.

 

Tabell 4.4. Effektsammanfattning av studie X2101 och A2201

ALK-positiv NSCLC efter svikt på krizotinib

X2101

N=163

A2201

N=140

ORR %           Prövare

                      95 % KI

                      BIRC

                      95 % KI

56

49; 64

41

33; 49

46

38; 54

36

28; 44

Responsduration, månader, median, prövare

8

11

PFS, månader, median, prövare

7

6

OS, månader, median

17

16

ORR: Tumörrespons, PFS: Progressionsfri överlevnad, OS: Överlevnad,
BIRC: Blinded independent review committee.


För de patienter som tidigare inte behandlats med krizotinib, men i flertalet fall kemoterapi, var responsfrekvensen något högre, 64 % (X2101, n = 83, BIRC) och 59 % (A2203, n = 124, BIRC).       

Biverkningsprofilen liknar den för krizotinib, således var gastrointestinala biverkningar mycket vanliga, och av grad 3/4-händelser var ALT/AST-stegring (25 %), diarré (12 %), hyperglykemi (5 %) vanligast. Leverenzymstegring ledde till dosreduktion eller behandlingsuppehåll men inte till avbrytande av behandlingen. Ungefär hälften av patienterna fick dosen reducerad eller gjorde behandlingsuppehåll och hos 9 % av patienterna avbröts behandlingen på grund av ogynnsamma händelser.

 

Diskussion

Liksom krizotinib hämmar ceritinib också andra tyrosinkinaser än ALK, till exempel IGF1-R. Även om det mekanistiska sambandet inte är helt klarlagt var hyperglykemi en vanlig biverkan, en biverkan som också setts vid behandling med en monoklonal antikropp riktad mot IGF1-R (figitumumab, ej registrat). 

Frekvensen tumörsvar var lägre hos krizotinibbehandlade än behandlingsnaiva. Utöver möjlig korsresistens är sannolikt andra resistensmekanismer än ALK-mutation av betydelse, men kliniska data saknades. De allt bättre teknikerna för att bestämma cirkulerande tumör-DNA är en möjlig väg framåt för att identifiera ALK-mutationer, då det kan vara svårt att framgångsrikt biopsera progredierande tumör hos patienter som behandlats för NSCLC. 

Tumörsvar vid lungcancer är tydligt kopplat till symtomatisk nytta, också vid svarsfrekvenser som klart understiger de som ses vid behandling med ceritinib. Flertalet patienter som behandlats med krizotinib, målpopulationen för godkännandet, hade också behandlats med kemoterapi, det vill säga var tungt förbehandlade. I ljuset av detta är behandlingssvaret gott, jämfört med tänkbara alternativa behandlingar. 

Liksom krizotinib är ceritinib tämligen biverkningsbelastat, men mätt som avslutad behandling på grund av ogynnsamma händelser (9 %) ändå i rimlig proportion i förhållande till effekt och möjliga behandlingsalternativ. 

Om val av terapi baseras endast på kliniskt utfall, är ceritinib det bästa alternativet för patienter som sviktat på behandling med krizotinib. I Sverige är denna patientgrupp liten. 

Godkännandet är villkorat, bland annat ska resultatet av en pågående, konfirmerande och kemoterapijämförande studie rapporteras (2018).  

 

Indikation

Zykadia är avsett för behandling av vuxna patienter med anaplastiskt lymfomkinas (ALK)-positiv avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som tidigare behandlats med krizotinib.

 

Läkemedelsverkets värdering

Nytta/risk-förhållandet är positivt men kan inte kvantifieras i termer av överlevnad eller PFS-vinst i frånvaro av jämförande studie mot tidigare gängse terapi.

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR). 
 EMA:s utredningsrapport (EPAR) om Zykadia
  

Referenser:
1. Mingxiang Ye et al. ALK and ROS1 as targeted therapy paradigms and clinical implications to overcome crizotinib resistance. Oncotarget. 2016;7(11):12289-304.
2. Shaw, Alice and Engelman, Jeffrey. ALK in Lung Cancer: Past, Present, and Future, J Clin Oncol. 2013

 



Avsnitt 4 C: ROS1-positiv lungcancer

Xalkori (krizotinib)

ATC-kod:
L01XE16
Läkemedelsform, styrka:
Kapsel, hård, 200 mg och 250 mg
Innehavare av godkännande för försäljning:
Pfizer
Datum för godkännande:
2012-10-23 (första godkännande), 2016-07-29 (ROS1 positiv lungcancer)
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Publiceringsdatum: 
2017-03-14

 

ROS1 (c-ros oncogene 1) är ett receptortyrosinkinas utan idag känd ligand, där genen på samma sätt som ALK kan bilda fusionsgener med ett antal fusionspartners. Det leder till en konstitutiv aktivering av ROS1 som då, på liknande sätt som ALK, blir drivande i cancerutvecklingen. Vid NSCLC skattas frekvensen av ROS1-positivitet till 1–2 %.       
Polykinashämmaren Xalkori (krizotinib, se avsnitt 4b) är även en hämmare av ROS1. Så uppvisar också ROS1 i den ATP-bindande sekvensen 77 % aminosyrahomologi med ALK. 
I den multinationella studien 1001 inkluderades totalt 53 patienter med ROS1-positiv lungcancer. Medianåldern var 55 år, drygt hälften var kvinnor och 75 % var aldrig-rökare. Nästan alla hade metastaserat adenocarcinom och 46 hade tidigare behandlats med kemoterapi, se Tabell 4.5.

 

Tabell 4.5. Effektsammanfattning av studie 1001. 

ROS1-positiv NSCL

N = 53

ORR, % (95 % KI)

70 (56; 82)

 Tid till ORR, veckor, median

 8

Responsduration, median

Ej uppnådd

PFS, median, månader (95 % KI)

19 (15; - )

 OS vid 12 månader

 79 %

ORR: Tumörrespons, PFS: Progressionsfri överlevnad, OS: överlevnad

 

Bästa ORR på tidigare linjers behandling var 30 % och gällde då pemetrexedinnehållande regimer.
Durationen av behandlingen var i median nära två år. Inga nya biverkningar observerades jämfört med de som kartlagts i behandlingen av ALK-positiv NSCLC, se avsnitt 4b.

 

Diskussion

Underlaget för godkännandet av Xalkori för indikationen ROS1-positiv avancerad icke småcellig lungcancer (NSCLC) representerar, tillsammans med ansökan för ALK-positiv lungcancer, en delvis ny typ av ansökningar för marknadsgodkännande. I underlagen visas hög antitumöraktivitet i enarmade studier i små eller mycket små patientgrupper som definieras av en drivande mutation eller fusionsgen. Ur klinisk nytta/risk-värderingsperspektiv är de i grunden oproblematiska, men att kvantifiera nyttan ur till exempel ett hälsoekonomiskt perspektiv är självklart problematiskt. För att göra det skulle en välkontrollerad, konfirmerande studie behövas. Det bedöms som orealistiskt om välinformerade patienter ska inkluderas inte minst mot bakgrund av vad som redan visats vid ALK-positiv lungcancer. Likheterna mellan ALK och ROS1 är påfallande tumörbiologiskt och farmakologiskt (1).   
Historiska data talar för att förväntat behandlingsresultat vid konventionell behandling inte avviker positivt från det vid adenocarcinom utan drivande mutation, men på grund av tillståndets ovanliga karaktär blir också denna typ av data mycket begränsade.

  

Indikation

XALKORI är indicerat för behandling av vuxna med ROS1-positiv avancerad icke småcellig lungcancer (NSCLC).

  

Läkemedelsverkets värdering

Den mycket höga antitumöraktiviteten som visats i termer av ORR och duration av respons mot bakgrund av en rimligt väl karakteriserad biverkningsprofil, gör att Xalkori värderas som ett viktigt tillskott i behandlingen av den mycket begränsade målgruppen ROS1-positiv lungcancer.  

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR). 
 EMA:s utredningsrapport (EPAR) om XALKORI
   

Referens:
1. Mingxiang Ye et al, 2016; ALK and ROS1 as targeted therapy paradigms and clinical implications to overcome crizotinib resistance. Oncotarget

 

Avsnitt 5: ”Toleransbrytande antikroppar” (immune checkpoint inhibitors)

Under åtminstone fyra decennier har omfattande försök gjorts att stimulera immunsystemet till antitumöraktivitet. Intresset var i huvudsak inriktat på så kallat specifika tumörantigen. Dessa försök var inte särskilt framgångsrika, men det är troligt att enstaka patienter som behandlades med IL-2 (Proleukin [aldesleukin], ej registrerat i Sverige) för njurcancer hade substantiell nytta av behandlingen, som given i högdos också är rejält toxisk.

De flesta cancersjukdomar är relaterade till ålder, där cancercellerna har ett varierande men lågt antal onkogena mutationer, och ett avsevärt större antal passagerarmutationer, det vill säga mutationer som inte har direkt betydelse för cancerutveckling. Ibland ger mutationer upphov till neoantigenicitet, som kan leda till ett immunsvar med eliminering av celler som uttrycker dessa neoantigen, men immuntolerans kan också utvecklas. Sannolikheten för neoantigenicitet ökar med antalet mutationer vilket är förväntat. 

Det första läkemedel som bygger på principen att bryta immuntolerans var Yervoy (ipilimumab), som registrerades i EU 2011 för behandling av avancerat malignt melanom. Det är en monoklonal antikropp som riktar sig mot CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4). På det sättet blockerar ipilimumab immunhämmande signaler via CTLA-4. Effekten uttryckt som tumörsvar var låg (< 10 %) och inte heller PFS-effekten var särskilt övertygande, men framför allt långtidsöverlevnaden värderades som viktig, en absolut skillnad på cirka 15 %-enheter som verkade kunna bestå över lång tid (> 4–5 år).

Utfall av liknande karaktär, OS bättre än förväntat baserat på PFS, har gått igen i studier utförda med andra toleransbrytande antikroppar. Delvis kan det vara en skenbar diskrepans då immunreaktivering kan leda till tumörsvullnad som kan tolkas som progress/icke-respons om konventionella kriterier (RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) används, men ett fördröjt svar är sannolikt också av betydelse. Snabbt progredierande sjukdom kan därför vara mindre väl lämpad för initial behandling med dessa läkemedel om alternativ finns. De dominerande biverkningarna är autoimmuna till karaktären, kan vara allvarliga och illustrerar att brytande av tolerans kan omfatta också frisk vävnad, alltså ”self”.

2015 registrerades för behandling av avancerat melanom två monoklonala antikroppar, Keytruda (pembrolizumab) och Opdivo (nivolumab), där båda är riktade mot PD-1 (programmed death-1)-receptorn. Antikropparna förhindrar att de immunhämmande liganderna PD-L1 och PD-L2 binder till receptorn och detta kan leda till immunreaktivering.

Ett flertal monoklonala antikroppar mot PD-1-receptorn och liganden PD-L1 är under utveckling. Studieaktiviteten är mycket hög och omfattar många indikationsområden, till exempel urinvägar, lunga, bröst, hud och tjocktarm. Till det ska läggas studier med kombinationsbehandlingar med andra toleransbrytande medel, kemoterapi, tyrosinkinashämmare och strålbehandling. Förhoppningen är förstås att dessa kombinationsbehandlingar ska leda till förstärkt effekt och bot även vid avancerad sjukdom. Av särskilt intresse är att dessa toleransbrytande läkemedel är aktiva vid vanliga åldersrelaterade cancerformer där i många fall högaktiv behandling saknats. 

PD-L1-uttryck, mätt som andel positiva celler med immunohistokemi, kan i vissa fall användas för att identifiera patienter med större sannolikhet för nytta av behandlingen, men även andra möjliga prediktorer undersöks, till exempel mutationsbörda och gamma-interferon.

Notera att företag använder olika PD-L1-analyseroch att resultaten därför inte kan översättas direkt mellan produkter. Till det ska läggas att vissa företag mäter PD-L1-uttryck på tumörceller, medan andra inkluderar PD-L1-uttryck på tumörinfiltrerande immunceller.

 

OPDIVO (nivolumab)

ATC-kod:
L01XC17
Läkemedelsform, styrka:
Koncentrat till infusionsvätska, lösning 10 mg/ml
Innehavare av godkännande för försäljning:
Bristol Myers Squibb AB.
Datum för godkännande:
2015-06-19 (första godkännande), 2015-10-28 (lungcancer)
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Publiceringsdatum:
2017-03-14


 

OPDIVO (nivolumab) är en IgG4-antikropp riktad mot PD-1-receptorn och indikationen omfattar nu, i tillägg till avancerat melanom och njurcancer, även avancerad lungcancer.

CheckMate 017 inkluderade totalt 272 patienter med tidigare kemoterapibehandlad skivepitelcancer i lungan, utan selektion relaterad till PD-L1-uttryck. Patienter med bland annat autoimmun sjukdom exkluderades samt även de med aktiva hjärnmetastaser.

Patienterna randomiserades mellan nivolumab 3 mg/kg varannan vecka och docetaxel 75 mg/m2 var tredje vecka. Behandling kunde fortgå så länge som patientnytta verkade föreligga. Primärt utfallsmått var överlevnad.

Medianåldern vid inklusion var 63 år, 3/4 var män, ECOG-status var 1 hos 3 av 4 patienter och 1/3 hade progressiv sjukdom som bästa svar på föregående kemoterapi, se Tabell 5.1. och Figurer 1–2.  

Tabell 5.1. Effektsammanfattning från studie CheckMate 017.

ITT
Tidigare behandlad
Skivepitelcancer

Nivolumab
(n = 135)

Docetaxel
(n = 137)

P-värde

ORR

20 %

9 %

0,008

PFS

Median 4 vs 3 månader
HR 0,62 (95% KI 0,47; 0,81)

0,0004

OS

Median 9 vs 6 månader
HR 0,59 (95% KI 0.43; 0,81)

0,0002

 

 Figur 5.1. Överlevnad ITT från studie CheckMate 017.

 Figur 5.2a-b. Överlevnad per PDL-status från studie CheckMate 017.

Inte heller vid andra brytpunkter hade PD-L1-uttryck prediktivt värde.

Jämfört med docetaxel rapporterades färre ogynnsamma händelser grad 3/4 (50 mot 70 %), allvarliga ogynnsamma händelser (SAE 47 mot 54 %) och händelser som ledde till avslutad behandling (11 mot 20 %). För nivolumab värderades en minoritet som behandlingsrelaterade: grad 3/4 (7 vs 55 %), SAE (7 vs 24 %), avslutad behandling 3 vs 10 %).

Flertalet mycket vanliga ogynnsamma händelser, till exempel diarré, fatigue och illamående, rapporterades oftare i docetaxelarmen, men varaktigheten har då inte tagits med i beräkningen. Som immunrelaterade biverkningar för patienter behandlade med nivolumab återfanns: ”rash” (12 %), diarré/kolit (9 %), pneumonit (5 %), thyreoidearubbningar (4 %).

  

Diskussion (Check-mate 017)

Den typiska patienten med skivepitelcancer i lungan är äldre och nästan alltid rökare. Mutationsmönstret är mycket komplext och endast i enstaka fall kan specifik drivande mutation identifieras. Däremot bör bördan av passagerarmutationer vara hög i flertalet fall.

Inget positivt samband mellan effekt på överlevnad och PD-L1-uttryck observerades i denna studie. Också vid PD-L1-negativ tumör (immunohistokemi < 1 % av tumörceller) fanns en tydlig antitumoral effekt.

Hazardkvoterna för PFS och OS är ungefär lika. Det betyder att den absoluta överlevnadsvinsten är större än den absoluta PFS-vinsten. Detta är ovanligt vid de flesta anticancerbehandlingar, men vanligt vid toleransbrytande läkemedel.

Med 113/137 dödsfall i kontrollarmen och 86/135 i experimentarmen är överlevnadsanalysen konventionellt ”mogen”, i meningen att resultaten kommer att vara stabila (mätt som medianskillnad och sannolikt även hazardkvot). Kunskapen är dock begränsad vad gäller långtidsöverlevande, till exempel efter 15 månader. Inför ESMO, European Society for Medical Oncology, 2016 (1) uppdaterades studiedata och som förväntat var hazardkvoterna för PFS och OS väsentligen oförändrade (0,62 och 0,63), men andelarna långtidsöverlevande eller antalet händelser redovisades inte.

Effektmässigt har en övertygande överlägsenhet visats jämfört med docetaxel och överlevnad kommer att följas vidare och avrapporteras. Biverkningsprofilen är fullt acceptabel.    

 

CheckMate 057 inkluderade totalt 582 patienter med tidigare behandlad lungcancer av icke-skivepitelcancertyp och utan selektion relaterad till PD-L1-uttryck. Patienter med bland annat aktiv autoimmun sjukdom exkluderades samt även de med aktiva hjärnmetastaser.

Patienterna randomiserades mellan nivolumab 3 mg/kg varannan vecka och docetaxel 75mg/m2 var tredje vecka. Behandling kunde fortgå så länge som patientnytta verkade föreligga. Primärt utfallsmått var överlevnad.

Medianåldern vid inklusion var 62 år, 55 % var män, ECOG-status var 1 hos 69 % av patienter och nära 80 % var tidigare rökare, se Tabell 5.2. och Figur 5.3–5.6.

Tabell 5.2. Effektsammanfattning av studie Checkmate 057. 

ITT
Tidigare behandlad
Skivepitelcancer

Nivolumab
(n = 292)

Docetaxel
(n = 290)

P-värde

ORR

19 %

12 %

0,02

PFS

Median 2 vs 4 månader
HR 0,92 (95% KI 0,77; 1,11)

0,39

OS

Median 12 vs 9 månader
HR 0,73 (95% KI 0,59; 0,89)

0,0015

ORR: Tumörrespons, PFS: Progressionsfri överlevnad, OS: Överlevnad, HR: Hazardkvot 

 

 Figur 5.3. Överlevnad ITT från studie CheckMate 057.  

 Figur 5.4. Progressionsfri överlevnad ITT från studie CheckMate 057.

 Figur 5.5. Överlevnad, PD-L1 < 1 %  från studie CheckMate 057.

 Figur 5.6. Överlevnad, PD-L1 ≥ 1 % från studie Checkmate 057.

Jämfört med docetaxel rapporterades färre ogynnsamma händelser grad 3/4 (44 mot 62 %), och händelser som ledde till avslutad behandling (17 mot 22 %), men allvarliga ogynnsamma händelser var något vanligare (SAE 44 mot 36 %). Av dessa uppfattades 7 % (nivolumab) och 19 % (docetaxel) som läkemedelsrelaterade.

 

Diskussion (Checkmate 057)

Med 223/290 dödsfall i kontrollarmen och 190/292 i experimentarmen är överlevnadsanalysen stabil, men kunskapen är begränsad vad gäller långtidsöverlevande, till exempel efter 18 månader. En uppdatering inför ESMO 2016 (1) redovisar också stabila hazardkvoter för PFS och OS (0,89 och 0,75), men andelarna långtidsöverlevande redovisades inte.
 
Korsande PFS och överlevnadskurvor gör att hazardkvot är ett tveksamt summamått för den relativa effekten. Än viktigare är att korsande kurvor för överlevnad entydigt talar för långsammare insättande effekt jämfört med docetaxel, medan PFS-kurvorna kan ha påverkats av pseudoprogression. Som förväntat ses den tidiga, sämre överlevnaden främst hos patienter med stor tumörbörda, men tillsynes också hos de med PD-L1 under 1 % och de utgör nära hälften av inkluderade patienter.  

Med nödvändighet saknades en icke behandlad kontrollgrupp och det gör det svårt att värdera i vad mån de korsande kurvorna kan tillskrivas bättre tidig effekt av docetaxel eller sämre tidig effekt av nivolumab vid adenocarcinom, jämfört med utfallet vid skivepitel cancer.   

Biverkningsprofilen är fullt acceptabel.

 

Indikation

OPDIVO är indicerat för behandling av vuxna med lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer (NSCLC) efter tidigare kemoterapi.

 

Läkemedelsverkets värdering

Särskilt vid tidigare behandlad skivepitelcancer i lungan är nivolumab ett värdefullt tillskott.

Också vid adenocarcinom finns en meningsfull behandlingseffekt, men vid snabbt progredierande tumör och möjligen vid PD-L1-negativ sjukdom kan initial behandling med kemoterapi eller annan alternativ behandling övervägas

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR). 
 EMA:s utredningsrapport (EPAR) om OPDIVO 

 

KEYTRUDA (pembrolizumab)

ATC-kod:
L01XC18
Läkemedelsform, styrka:
Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 50 mg
Koncentrat till infusionsvätska, lösning 25 mg/ml
Innehavare av godkännande för försäljning:
Merck Sharp & Dome Limited
Datum för första godkännande:
2015-07-17, datum för indikation NSCLC: 2016-07-29
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Publiceringsdatum:
2017-03-14

 

KEYTRUDA (pembrolizumab) är en IgG4-antikropp riktad mot PD-1-receptorn och indikationen omfattar nu, i tillägg till avancerat melanom, avancerad lungcancer med uttryck av biomarkören PD-L1.

Keynote-010 är en docetaxelkontrollerad studie som rekryterade patienter med NSCLC som tidigare behandlats med platinumbaserad kemoterapi. Hos individer med ALK-positiv eller EGFR-mutationspositiv tumör skulle tyrosinkinashämmare också ha använts.      

Inkluderade patienter hade tumör som uttryckte PD-L1 i minst 1 % av tumörcellerna mätt med immunohistokemi (IHC 22C3 pharmDx). 

Patienterna randomiserades 1:1:1 mellan pembrolizumab i dosen 2 mg/kg kroppsvikt (n = 344) eller 10 mg/kg kroppsvikt (n = 346) var 3:e vecka eller docetaxel i dosen 75 mg/m2 var 3:e vecka (n = 343).

Medianåldern var 63 år, 61 % var män och ECOG funktionsstatus var 1 hos 2/3 av inkluderade. Drygt 20 % hade skivepitelcancer, 15 % hade stabila hjärnmetastaser och 29 % hade fått två eller fler behandlingar tidigare. Se tabell 5.3. och figur 7 och 8.

Tabell 5.3. Effektsammanfattning från studie Keynote-010.

NSCLC
Tidigare behandlade
ITT PDL1 ≥ 1 %

Pembro
lizumab
2 mg/kg

Pembro
lizumab
10 mg/kg

Docetaxel
75 mg/m2
(kontroll)

Kontroll vs
2 mg/kg

Kontroll vs
10 mg/kg

ORR %

18

18

9

< 0,001 

< 0,001 

PFS, median, månader
P-värde
HR
(95% KI) 

 

0,07
0,88
(0,73; 1,04)



0,005
0,79
(0.66; 0,94) 

OS, median, månader
P-värde
HR
(95% KI)

 

Avlidna, % 

10

 

 

 


50 

13

 

 

 


45 

9

 

 

 


56 



< 0,001
0,71
(0,56; 0,88) 



< 0,001
0,61
(0,49; 0,75) 

ORR: Tumörrespons, PFS: Progressionsfri överlevnad, OS: Överlevnad, HR: Hazardkvot.  

 

 Figur 5.7. Överlevnad från studie Keynote-010.

Notera censureringarna (cirka 50 %) i överlevnadsanalysen, att kurvorna tenderar att separera över tid och att antalet patienter kvar i analysen efter 15 månader är lågt. Den övre kurvan avser den högre dosen av pembrolizumab. 

 Figur 5.8. Progressionsfri överlevnad från studie Keynote-010.

Som framgår av Tabell 5.3 och Figur 5.7–5.8 ovan är medianskillnaden ett dåligt mått på skillnad i PFS då separationen kommer sent.

Tabell 5.4. Överlevnad per histologi, PD-L1 och dos. Hazardkvot mot docetaxel, från studie Keynote-010.

Histologi

PD-L1

Dos
(mg/kg)

N

Avlidna
(antal)

HR

 95 % KI

Skiv-
epitel-
cancer

 

 

≥ 1 %

2
10

142
146

82
84 

0,88
0,67

0,55; 1,39
0,43; 1,04

1–49 % 

2
10 

87
79 

53
50 

0,83
0,69 

0,47; 1,48
0,38; 1,23 

≥ 50 % 

2
10 

55
67 

30
34 

0,92
0,62 

0,41; 2,04
0,30; 1,26 

Icke
skiv-
epitel-
cancer
 

 

 

 

 

≥ 1 %

2
10
471
473
237
223
0,67
0,58
0,52; 0,87
0,44; 0;76 

1–49 %

2
10
272
270
142
128
0,77
0,68 
0,55; 1,08
0,48; 0,98 

≥ 50 % 

2
10 
199
203 
95
95 
0,49
0,45 
0,32; 0,75
0,29; 0,69 

 

De vanligaste ogynnsamma händelserna hos patienter som behandlats med pembrolizumab oberoende av indikation var fatigue (24 %), rash (19 %), klåda (18 %), diarré (12 %). Immunrelaterade händelser, som kan vara allvarliga, omfattar pneumonit, hepatit, nefrit, kolit, endokrinopatier etc. Uppenbara dosrelaterade säkerhetsmässiga skillnader påvisades inte i studien.

 

Diskussion

I hela den studerade patientgruppen finns en otvetydig och meningsfull överlevnadsvinst jämfört med behandling med docetaxel och denna fördel kommer möjligen att förstärkas något när mer mogna data görs tillgängliga. Andelen långtidsöverlevare (> 2 år) är okänt.

I frånvaro av konfirmering i annan studie är tolkandet av subgruppsanalyser en känslig fråga. PD-L1 användes som stratifieringsfaktor </≥ 50 % och är alltså en fördefinierad subgrupp med implicit hypotes om utfall; bättre vid högre uttryck. Vid adenocarcinom verkar högt PD-L1-uttryck vara kopplat till bättre utfall, men också i gruppen med lågt uttryck (1–49 %) som omfattar drygt hälften av inkluderade finns en meningsfull behandlingseffekt. Notera att patienter med PD-L1 <1 % inte inkluderades.  Se Tabell 5.4. 

Gruppen med skivepitelcancer är för liten för en meningsfull analys av eventuellt samband mellan PD-L1-uttryck och överlevnad, men utfallet i hela gruppen kan vara något sämre än vid icke skivepitelcancer. Möjligen har dosen betydelse för utfallet. 

Tabell 5.5. Uppdaterade överlevnadsdata från studie ESMO 2016 (2).

NSCLC ITT
PD-L1 ≥ 1 %

Kontroll vs 2 mg/kg

Kontroll vs 10 mg/kg

2 mg/kg vs 10 mg/kg

OS 

 HR
(95 % KI) 

0,72
(0,60; 0,87)

0,60
(0,50; 0,73)

1,19
(0,98; 1,45)

ORR: Tumörrespons, PFS: Progressionsfri överlevnad, OS: Överlevnad, HR: Hazardkvot

 

Den registrerade dosen vid behandling av melanom är 2 mg/kg var tredje vecka. Det är också den nuvarande rekommenderade dosen vid tidigare behandlad lungcancer. Om bara nytta/risk-förhållandet beaktas kan valet av rekommenderad dos diskuteras då meningsfulla säkerhetsfördelar för den låga dosen inte identifierats och tendens till bättre effekt finns för den högre dosen. Se tabell 5.5.

Indikation

KEYTRUDA är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad PD-L1-positiv icke-småcellig lungcancer (NSCLC) hos vuxna som tidigare behandlats med åtminstone en kemoterapiregim. Patienter vars tumörer är positiva för mutationer i EGFR eller ALK ska även ha erhållit godkänd behandling för dessa innan de behandlas med KEYTRUDA.

Läkemedelsverkets värdering

KEYTRUDA är ett värdefullt tillskott i behandlingen av tidigare behandlad, PD-L1-positiv lungcancer och då möjligen främst vid adenocarcinom.

 

Referenser:
1. Annals of Oncology 27 (Supplement 6): vi416–vi454, 2016
2. Annals of Oncology 27 (Supplement 6): vi552–vi587, 2016
En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR). 

 

KEYTRUDA (pembrolizumab) - ny indikation

ATC-kod:
L01XC18
Läkemedelsform, styrka:
Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 50 mg. Koncentrat till infusionsvätska,lösning 25 mg/ml
Innehavare av godkännande för försäljning:
Merck Sharp & Dome Limited
Datum för godkännande:
2015-07-17 (första godkännande),
2017-01-27 (NSCLC, monoterapi vid PD-L1 utryck ≥ 50 %)
Godkännandeprocedur:
Central procedur
Datum för monografi:
2017-10-03

 

KEYTRUDA (pembrolizumab) är en IgG4-antikropp riktad mot PD-1-receptorn och indikationen omfattar nu, i tillägg till avancerat melanom, avancerad lungcancer med uttryck av biomarkören PD-L1.

Keynote-024 rekryterade patienter med tidigare obehandlad, metastaserad NSCLC med PD-L1 uttryck i ≥50% av tumörcellerna (IHC 22C3 pharmDxtm).

Patienterna randomiserades mellan pembrolizumab 200 mg var tredje vecka och standard platinumbaserad behandling där patienter med icke-skivepitelcancer också kunde ges pemetrexed som underhållsbehandling.

Patienter med ALK-positiv och EGFR-mutationspositiv tumör exkluderades. I övrigt gällde sedvanliga exklusionskriterier vad gäller immunosuppressiv behandling och strålning mot thorax (30 Gy inom ett halvår).

Primärt utfallsmått PFS med möjlighet att korsa över till pembrolizumab efter oberoende verifierad progression enl. RECIST 1.1 (nödvändigt då dessa patienter omfattades av redan godkänd indikation).

Medianåldern var 65 år, cirka 60 % män, ECOG 1 hos 65 % av inkluderade. Endast 18 % hade skivepitelcancer och 9 % hade hjärnmetastaser. 

Tabell 5.5 Effektsammanfattning från studie Keynote-024.

NSCLC
ITT
PD-L1
≥ 50 %

 

 

 

 

 

 


Pembrolizumab 200 mg
N = 154


Kemoterapi
N = 151


P-värde

ORR

45 %

28 %

0,001

PFS 

Median 10 vs. 6 m.
HR (95 % KI) 0.50 (0,37; 0,68)
Händelser 47 % vs 77 % 

< 0,001 

OS

Median: ej uppnådd
HR (95 % KI) 0.60 (0,41; 0,89)
Händelser 29 % vs 42 %

0,005

ORR: Tumörrespons, PFS: Progressionsfri överlevnad, OS: Överlevnad, HR: Hazardkvot.
 
 


Effekt i termer av ORR och PFS-förlängning är övertygande visad (Tabell 5.5 och Figur 5.9). Överlevnadsdata (Tabell 5.5 och Figur 5.10) är klart omogna. Notera att 66 individer i kontrollarmen korsade över till behandling med pembrolizumab.

Tabell 5.7. Diagnosrelaterad (per histologi) effekt i Keynote-024. 

Diagnos

PFS

Skivepitelcancer

HR (95 % KI) 0,35 (0,17; 0,76)

 Icke-skivepitelcancer

HR (95 % KI) 0,55 (0,39; 0,76) 

PFS: Progressions-fri överlevnad, HR: Hazardkvot.

I pembrolizumabarmen sågs de förväntade, mycket vanliga biverkningarna diarré (14 %), fatigue (10 %) och feber (10 %).

Händelser som värderades som läkemedelsrelaterade och var av grad 3 eller högre rapporterades for 27 % i experimentarmen mot 53 % i kontrollgruppen, medan allvarliga, ogynnsamma händelser rapporterades i väsentligen samma omfattning cirka 20 %.

Rubbningar av thyroideafunktionen var som förväntat mycket vanligare i experimentarmen, totalt 17 % mot 3 % (hyper- 8 % och hypo- 9 %). Detta gäller också pneumonit: 6 % mot 1 %.

Diskussion Keynote-024

Denna studie inkluderade endast patienter med högt PD-L1-uttryck, men en studie som inkluderar patienter med tumör som uttrycker PD-L1 ≥ 1% pågår. Baserat på modellering gavs här också för första gången i en konfirmerande studie pembrolizumab i fix dos, alltså utan korrektion för kroppsvikt.   

Övertygande överlägsenhet vad gäller PFS jämfört med konventionell kemoterapi har visats vid såväl skivepitel- som icke-skivepitelcancer, detta trots att andelen med skivepitelcancer endast var 18 %.

Överlevnadsdata är ”signifikanta”, men också omogna och kommer vid uppdaterade analyser att störas än mer av effekterna av överkorsning från kemoterapi till pembrolizumab. 

Indikation

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat som första linjens behandling av metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (tumour proportion score (TPS) ≥ 50 %) och som inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.

Läkemedelsverkets värdering

Keytruda är otvetydigt ett värdefullt tillskott som första linjens behandling av NSCLC med högt uttryck av PD-L1.   

Referens

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR).

 EMA:s utredningsrapport (EPAR) om KEYTRUDA

 
 
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@mpa.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies