Ziara (extrakt av Vitex agnus-castus L., fructus [munkpepparfrukt])

Obs, arkiverad monografi. Ziara är ett receptfritt växtbaserat läkemedel godkänt för behandling av symtom vid premenstruellt syndrom (PMS). Tryckt version: 2012;(23)6.

Obs, arkiverad monografi

Sammanfattning

Extrakt från Vitex agnus-castus (munkpeppar) har använts av ett stort antal kvinnor för behandling av bland annat premenstruellt syndrom (PMS) i Tyskland under cirka 40 år. Godkända läkemedel innehållande etanolextrakt av Vitex agnus-castus för behandling av PMS finns i ett tiotal europeiska länder. Kommittén för växtbaserade läkemedel (HMPC) vid det europeiska läkemedelsverket (EMA) har granskat all information som finns tillgänglig för extrakt av munkpeppar och upprättat en EU-monografi för denna typ av växtbaserade läkemedel. EU-monografin konstaterar att det extrakt av Vitex agnus-castus som ingår i Ziara har en väletablerad medicinsk användning inom EU med erkänd effekt och acceptabel säkerhet för behandling av premenstruellt syndrom (1).
Det finns en omfattande europeisk erfarenhet av användning av extraktet som läkemedel samt ett antal publicerade kliniska studier av varierande kvalitet. Av dessa får Schellenbergs artikel (2) anses utgöra den pivotala kliniska prövningen vid PMS. Den primära effektvariabeln i denna studie var summan av självskattade symtom (irritabilitet, humörsvängningar, ilska, huvudvärk, spänningskänsla i brösten och andra menstruationssymtom som uppkördhet) vid PMS på en validerad VAS-skala (3). Skattningen gjordes före behandlingsstart och efter behandling under tre menscykler.
Studien visade att hälften av patienterna i munkpeppargruppen svarade på behandling, definerat som > 50 % förbättring av symtom mellan baseline och endpoint. I placebogruppen svarade en fjärdedel av patienterna på behandling (RR 52 % aktiv, RR 24 % placebo).
En systematisk genomgång av data från kliniska studier, postmarketing-studier, spontanrapporter och tillverkarinformation har publicerats (5). De vanligaste biverkningarna var illamående, huvudvärk, illamående och buksmärta, menstruationsrubbningar, akne, klåda och utslag med rodnad.
De eventuella östrogena effekterna bör tas i beaktande hos patienter som har eller har haft en östrogenkänslig cancer.

Läkemedelsverkets värdering

Ziara är ett receptfritt växtbaserat läkemedel godkänt för behandling av symtom vid premenstruellt syndrom (PMS). I Sverige finns inte några andra godkända läkemedel med just denna indikation. Premalex (escitalopram) är godkänt för indikationen ”Premenstruellt dysforiskt syndrom”. Endast en studie av Ziara ligger till grund för effektdata; dock finns det en omfattande erfarenhet av användning av extrakt av munkpeppar vid PMS. Baserat på den omfattande användningen har inga oroande säkerhetsdata framkommit.
Ziara bedöms vara av värde för behandling av PMS. Den kontinuerliga behandlingen även under besvärsfria perioder kan dock vara en nackdel. Effekten vid intermittent behandling är inte undersökt.

Obs, arkiverad monografi

Verksam beståndsdel

Den verksamma beståndsdelen i Ziara är ett torrt extrakt av Vitex agnus-castus L., fructus (munkpeppar). Extraktet framställs genom extraktion av munkpeppar med etanol (60 %). I själva tabletten ingår ett torrt extrakt som inte innehåller alkohol. Råvarans kvalitet är i överensstämmelse med Europafarmakopéns monografi för Vitex agnus-castus. En filmdragerad tablett innehåller 20 mg torrt extrakt av munkpeppar motsvarande 120–240 mg torkade frukter av munkpeppar. En exakt koppling mellan ingående enskilda substanser och terapeutisk effekt är inte fastlagd, varför munkpepparextraktet i sin helhet betraktas som den verksamma beståndsdelen i produkten.

Indikationer

Växtbaserat läkemedel för behandling av symtom vid premenstruellt syndrom (PMS).
 

Obs, arkiverad monografi

Dosering

Vuxna: 1 tablett dagligen. Tabletten intas med lite vatten vid samma tidpunkt varje dag. Tabletterna ska inte tuggas.
Användning till barn och ungdomar under 18 år rekommenderas inte, då tillräckliga data för detta saknas.
Om symtomen kvarstår efter kontinuerlig användning av Ziara under tre månader bör läkare konsulteras.

 

Faktaruta 1. Den regulatoriska bakgrunden till godkännandet.

2004 inrättades Kommittén för växtbaserade läkemedel (HMPC) vid det europeiska läkemedelsverket (EMA). HMPC är uppbyggd analogt med EMA:s Kommitté för humanläkemedel (CHMP), med en representant från varje medlemsland och fem adjungerade experter. Huvuduppgiften för HMPC är att harmonisera bedömningen av växtbaserade läkemedels kvalitet, effekt och säkerhet inom EU. Verktygen för att åstadkomma denna harmonisering är främst att utfärda vetenskapliga riktlinjer och monografier för växtbaserade material och beredningar som riktar sig dels till nationella läkemedelsmyndigheter, dels till ansökande läkemedelsföretag. Vid utarbetandet av en monografi görs en sammanställning och bedömning av all tillgänglig publicerad vetenskaplig litteratur kring växtens medicinska effekt och säkerhet. Även växtens/beredningens eventuella läkemedelsstatus i medlemsländerna kartläggs. HMPC utfärdar monografier av två slag;
• för växtbaserade material/beredningar med väletablerad medicinsk användning och
• för växtbaserade material/beredningar med traditionell användning.

Begreppen väletablerad medicinsk användning och traditionell användning definieras i läkemedelslagstiftningen. I korthet innebär dessa begrepp:

Väletablerad medicinsk användning

Äldre, välkända substanser som använts länge i klinisk praxis kan godkännas som läkemedel med hänvisning till att de har en ”väletablerad medicinsk användning”. För ett sådant godkännande krävs att den aktiva substansen haft en omfattande medicinsk användning och varit godkänd som läkemedel i något EU-land under minst tio år, samt att tillräckliga och samstämmiga data publicerats som visar att substansen har erkänd klinisk effekt och godtagbar säkerhetsmarginal. Begreppet ”väletablerad medicinsk användning” tillämpas även vid godkännande av konventionella läkemedel.

Traditionell användning

För att ett växtbaserat material/beredning ska anses ha en traditionell användning krävs att det har haft medicinsk användning under en period av minst 30 år, varav minst 15 år inom EU. Det ska vidare vara styrkt att det inte är skadligt när det används på normalt sätt och att dess effekt vid en viss indikation förefaller rimlig på grundval av långvarig användning och erfarenhet. Det ställs inga krav på att effekten ska styrkas genom resultat av kliniska studier. För produkter som registreras baserat på traditionell användning ska det anges att produkten är ett traditionellt växtbaserat läkemedel och att indikationen uteslutande grundar sig på erfarenhet av långvarig användning.

 

Obs, arkiverad monografi

Klinisk effekt

Den pivotala multicenterstudie (randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad och utförd i enlighet med GCP) som ingår i Ziaras godkännande som växtbaserat läkemedel med indikationen PMS inkluderade 170 kvinnor ≥ 18 år med diagnosen PMS enligt Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, third edition, revised (DSM-III-R).
Som validerad primär effektvariabel i denna studie användes summan av självskattade symtom vid PMS, graderade från 0 (inga symtom) till 10 (outhärdliga symtom) på en visuell analog skala (3). Följande sex symtom graderades: irritabilitet, humörsvängningar, ilska, huvudvärk, spänningskänsla i brösten och andra menstruationssymtom som uppkördhet. Minskningen av de självskattade symtomen var signifikant mer uttalad i den grupp som fick aktiv behandling jämfört med placebogruppen. Vid baseline hade kvinnorna en score på 263 mm (aktiv) respektive 256 mm (placebo). Efter tre cykler hade score minskat till 134,5 i aktiv och 177,9 i placebogruppen (P < 0,001): Aktiv (n = 86): -128,5; placebo (n = 84): -78,1. Skillnad i genomsnittlig minskning (aktiv minus placebo): -50,5 (95 % KI: -23,5 till -77,5).
Som sekundär effektparameter jämfördes andelen responders i munkpeppar- och placebogrupperna. Hälften av patienterna i munkpeppargruppen svarade på behandling, definerat som > 50 % förbättring av symtom mellan baseline och endpoint. I placebogruppen svarade en fjärdedel av patienterna på behandling (RR 52 % aktiv, RR 24 % placebo).
Man undersökte även behandlingseffekten på de sex olika symtomen var för sig. Man fann att alla dessa var signifikant förbättrade i munkpeppargruppen, utom ”andra menstruationssymtom som uppkördhet”.
Effekten på självskattade symtom stöddes även av de behandlande läkarnas bedömning av CGI (clinical global impression), då alla tre CGI-parametrarna var signifikant bättre i munkpeppargruppen jämfört med placebo (2).
Resultatet från Schellenberg stöds även av en observationell studie av Berger (4) utförd med samma extrakt. Denna prospektiva multicenterstudie med inklusionskriterier enligt DSM III använde Moos Menstrual Distress Questionnaire som primär effektvariabel. Studien visade en 42,5 % reduktion av primär effektvariabel och RR var 47 %. Då studien inte är placebokontrollerad, och då placeboeffekten är erkänt stor vid PMS, kan studien endast ses som stödjande för indikationen.

Farmakodynamik

Svaga dopaminerga effekter och en hämmande inverkan på prolaktinfrisättning har observerats i experimentella studier, inberäknat studier på människa (1). Det föreligger motstridiga resultat gällande bindning till östrogenreceptorer (1). Några studier beskriver affinitet för opioidreceptorer (1).
Slutsatsen är dock att den exakta verkningsmekanismen vid PMS av extrakt av munkpeppar inte kan anses klarlagd.

Säkerhet

Ziara är godkänt som växtbaserat läkemedel i ett tiotal europeiska länder och totalt tolv länder globalt.
Extrakt från Vitex agnus castus har använts för behandling av bland annat premenstruellt syndrom (PMS) i Tyskland under cirka 40 år. En systematisk genomgång av data från kliniska studier, postmarketing-studier, spontanrapporter och tillverkarinformation har publicerats (5). De vanligaste biverkningarna var illamående, huvudvärk, illamående och buksmärta, menstruationsrubbningar, akne, klåda och utslag med rodnad.
HMPC-monografin (Faktaruta 1) för munkpepparextrakt anger även yrsel samt att allvarliga allergiska reaktioner med ansiktssvullnad, dyspné och sväljningssvårigheter har rapporterats. Frekvensen av dessa är okänd.

Extrakt av munkpepparfrukt kan möjligen verka på hypofys-hypotalamusaxeln och därigenom sänka prolaktinnivåerna. I fall med prolaktinutsöndrande tumörer i hypofysen bör risken att Ziara kan maskera symtom orsakade av tumören beaktas.

På grund av de eventuella dopaminerga och östrogena effekterna av Ziara kan interaktioner med dopaminagonister/-antagonister och antiöstrogena läkemedel inte uteslutas. De eventuella östrogena effekterna bör tas i beaktande hos patienter som har eller har haft en östrogenkänslig cancer.
Data från reproduktionsstudier tyder på att extrakt av munkpepparfrukt kan påverka amningen. Användning under amning kan inte rekommenderas.
I två toxicitetsstudier på råtta med upprepad dosering av extrakt av munkpepparfrukt har levertoxicitet observerats. Det har inte förekommit några motsvarande observationer från kliniska studier eller fallrapporter.
Studier in vitro och in vivo av munkpepparfruktextrakt har inte påvisat några genotoxiska eller mutagena effekter.

Obs, arkiverad monografi

Litteratur

1. Final Community Herbal Monograph on Vitex agnus-castus L., fructus (well-established use).  (www.ema.europa.eu)
2. Schellenberg R. Treatment for the premenstrual syndrome with agnus castus fruit extract: prospective, randomised, placebo controlled study. BMJ 2001;322:134–7.
3. Casper RF, Powell A-M. Premenstrual syndrome: Documentation by a linear analog scale compared with two descriptive scales. Am J Obstet Gynecol 1986;155:862–7.
4. Berger D, Schaffner W, Schrader E, Meier B, Brattström A. Efficacy of Vitex agnus castus L. extract Ze 440 in patients with pre-menstrual syndrome (PMS). Arch Gynecol Obstet 2000;264:150–3.
5. Daniele C, Thompson Coon J, Pittler MH, Ernst E. Vitex agnus castus. A Systematic Review of Adverse Events. Drug Safety 2005;28(4):319–32.

 
 

Ziara

ATC-kod: G02CX, övriga medel för gynekologiskt bruk
Form, styrka:
Filmdragerad tablett, 1 tablett innehåller 20 mg torrt extrakt (extraktionsmedel: 60 % etanol) motsvarande 120–240 mg torkade frukter
Tillståndsinnehavare:
Takeda Pharma AB
Godkännandeprocedur:
Nationella proceduren
Godkännandedatum:
21 oktober 2011
Monografins publiceringsdatum:
30 november 2012
Tryckt version:
Information från Läkemedelsverket 2012;23(6). ISSN 1101-7104.

 
Om innehållet
Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt värderingen gäller vid publiceringsdatumet och uppdateras inte.
 

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@lakemedelsverket.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies