Wegovy (semaglutid) och Mounjaro (tirzepatid)

Wegovy (semaglutid)

Mounjaro (tirzepatid)

Introduktion

Obesitas (BMI ≥30 kg/m2) ) och övervikt ökar risken för typ 2‍-‍diabetes, högt blodtryck och hjärtkärlsjukdom och kan även medföra ökad risk för till exempel obstruktiv sömnapné. Sjukdomen försämrar även livskvaliteten och ökar risken att dö i förtid. Cirka 1,3 miljoner personer i åldern 16‍–‍84 år uppskattas ha obesitas i Sverige (16 procent), och cirka 80 000 barn i åldern 4‍–‍15 år (5 procent) (Socialstyrelsen Nationella riktlinjer för vård av diabetes; 2023).

Studier har visat att 5‍–‍10 % viktnedgång kan resultera i gynnsam effekt på kardiovaskulära riskfaktorer och därmed minska risken för hjärt-kärl-sjukdomar. Vid behandling av obesitas och övervikt rekommenderas i första hand kalorireducerad diet, fysisk aktivitet och beteendemodifiering.  Om detta inte har önskvärd effekt kan läkemedel användas som kompletterande behandling. Tre läkemedel för viktreduktion har tidigare godkänts i EU via den centrala proceduren; Xenical (orlistat), Saxenda (liraglutid) och Mysimba (bupropion/naltrexon). I vissa länder finns även Qsiva (fenterminhydroklorid/‌topiramat) godkänd.

Obesitaskirurgi kan utgöra ett behandlingsalternativ för vuxna med BMI ≥35, vuxna med BMI ≥30 som samtidigt har allvarlig obesitasrelaterad sjukdom samt barn i åldern 15‍–‍17 år med BMI ≥35 som inte får tillräcklig effekt av annan behandling (Socialstyrelsen Nationella riktlinjer för vård av diabetes; 2023).

Nyligen har två nya läkemedel godkänts för viktreduktion; Wegovy (semaglutid) samt Mounjaro (tirzepatid). Nedan följer sammanställningar av de studier som låg till grund för godkännanden av dessa produkter. Sammanställningen avslutas med en gemensam värdering för båda läkemedlen.

Wegovy

Indikation, dosering

Vuxna

Wegovy är indicerat som ett komplement till minskat kaloriintag och ökad fysisk aktivitet för viktkontroll, inklusive viktminskning och vikthållning, hos vuxna med ett initialt BMI (Body Mass Index) på

• ≥30 kg/m2 (obesitas), eller
• ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2 (övervikt) vid förekomst av minst en viktrelaterad komorbiditet såsom dysglykemi (prediabetes eller diabetes mellitus typ 2), hypertoni, dyslipidemi, obstruktiv sömnapné eller kardiovaskulär sjukdom).

Ungdomar (≥12 år)

Wegovy är indicerat som ett komplement till minskat kaloriintag och ökad fysisk aktivitet för viktkontroll hos ungdomar från 12 års ålder med

• obesitas och
• kroppsvikt över 60 kg.

Behandling med Wegovy hos ungdomar ska avbrytas och omvärderas om BMI inte har minskat med minst 5 % efter 12 veckor med dosen 2,4 mg eller maximal tolererad dos.

Dosering (vuxna och ungdomar)

Startdosen är 0,25 mg givet som en subkutan injektion. Underhållsdosen är 2,4 mg semaglutid en gång per vecka. För att minska risken för gastrointestinala biverkningar ska dosen trappas upp under en 16‍-‍veckorsperiod till en underhållsdos på 2,4 mg en gång i veckan.

Mounjaro

Indikation, dosering

Mounjaro är indicerat som ett komplement till minskat kaloriintag och ökad fysisk aktivitet för viktkontroll, inklusive viktminskning och vikthållning, hos vuxna med ett initialt BMI (Body Mass Index) på

• ≥30 kg/m2 (obesitas), eller
• ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2 (övervikt) vid förekomst av minst en viktrelaterad komorbiditet (såsom hypertoni, dyslipidemi, obstruktiv sömnapné, kardiovaskulär sjukdom, prediabetes eller diabetes mellitus typ 2).

Dosering

Behandlingen ska initieras med 2.5 mg som en subkutan injektion en gång per vecka. Efter 4 veckor ökas dosen till 5 mg en gång per vecka. Vid behov kan dosen ökas ytterligare med 2,5 mg var fjärde vecka. Rekommenderade underhållsdoser är 5, 10 eller 15 mg.

Verksamma beståndsdelar

Glukagonliknande peptid 1 (GLP‍-‍1) är en fysiologisk regulator av aptit och kaloriintag och GLP‍-‍1‍-‍receptorn finns i flera områden i hjärnan som är involverade i aptitreglering.

Semaglutid är en GLP‍-‍1‍-‍analog med 94 % sekvenshomologi till human GLP‍-‍1. Kliniska studier visar att semaglutid minskar energiintaget, ger ökad mättnadskänsla och kontroll över ätandet, minskar hungerkänslor samt frekvensen och intensiteten av matbegär. Semaglutid minskar även blodglukos genom att stimulera insulinutsöndringen och sänka glukagonutsöndringen när blodglukos är högt. Det finns läkemedel innehållande semaglutid som är godkända för behandling av patienter med typ 2‍-‍diabetes.

Tirzepatid är en långverkande receptoragonist för glukosberoende insulinotrofisk polypeptid (GIP) samt GLP‍-‍1. Båda receptorerna finns på de endokrina pankreascellerna α och β samt i hjärnan, hjärtat, kärlstrukturen, immuncellerna (leukocyterna), magtarmkanalen och njurarna. Mekanismen bakom reduktion och kroppsvikt och blodglukos är i stort sett densamma som för semaglutid. Mounjaro är sedan tidigare godkänt för behandling av patienter med typ 2‍-‍diabetes.

Farmakokinetik

Semaglutid och tirzepatid fördröjer tömningen av magsäcken och påverkar potentiellt absorptionen av samtidigt administrerade perorala läkemedel. För de flesta andra samtidigt administrerade läkemedel behöver inte doserna justeras, men semaglutid/tirzepatid ska användas med försiktighet till patienter som får perorala läkemedel som kräver snabb gastrointestinal absorption och/eller har smalt terapeutiskt fönster.

Wegovy; data som stödjer effekt och säkerhet

Effekt

Den viktreducerande effekten utvärderades i fyra 68‍-‍veckors och en 104‍-‍veckors dubbelblindade, randomiserade, placebokontrollerade fas 3-studier (STEP 1‍-‍5). Totalt ingick 4 988 vuxna patienter (2 804 randomiserade till behandling med semaglutid) i dessa studier.

STEP 1, 3, 4 och 5 studerade patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m2), eller med övervikt (BMI ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2) och minst en viktrelaterad samsjuklighet. STEP 2 inkluderade patienter med typ 2-diabetes och övervikt. STEP 3 inkluderade även intensiv beteendeterapi (IBT) bestående av en mycket restriktiv kost, ökad fysisk aktivitet och beteenderådgivning. I STEP 4 behandlades alla patienter med Wegovy från vecka 0 till vecka 20. Vid vecka 20 randomiserades patienter som hade nått underhållsdosen på 2,4 mg till fortsatt behandlingen eller byte till placebo.

Kost- och motionsråd enligt kliniska riktlinjer rekommenderades i STEP 1, 2 och 4.

Sjuttiotvå procent av studiedeltagarna var kvinnor, medelåldern var 48 år och medelvärdet av BMI vid studiestart var 37 kg/m2.

Det primära utfallsmåttet var viktminskning (%) från studiestart samt i STEP 1‍–‍3, den proportion av deltagarna som uppnådde ≥5 % viktminskning.

Sekundära utfallsmått inkluderade andra kroppsviktsrelaterade variabler, kardiovaskulära och glykemiska utfall samt livskvalitetsmätningar (för resultat hänvisas till produktinformation och European Public Assessment Report [EPAR]).

Utöver STEP 1‍-‍5 har resultat presenterats från en mindre jämförande studie mot liraglutid (STEP 8) samt en studie i barn och ungdomar 12 år eller äldre (STEP TEENS).

Resultat primära utfallsmått

* p<0,0001 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet.

1. ANCOVA-modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi. Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 17,1 % och 22,4 % av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive placebo.

3. Beräknat utifrån binär regressionsmodell baserad på samma imputationsprocedur som vid primär analys.

* p<0,0001 (ojusterad 2‍-‍sidig) för överlägsenhet.

1. ANCOVA-modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi. Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 11,6 % och 13,9 % av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive placebo.

* p<0,005 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet.

1. Uppskattad med användning av en ANCOVA-modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.

2. Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 16,7 % och 18,6 % av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive placebo.

Figur 1. STEP 4: Genomsnittlig förändring i kroppsvikt (%) för de som fortsatte respektive avslutade behandlingen vecka 20

Figur 2. STEP 5; (patienter med obesitas eller övervikt och minst en viktrelaterad samsjuklighet); resultat vecka 104

Observerade värden för patienter som fullföljer varje schemalagt besök och uppskattningar med multipla imputeringar (MI) från hämtade avhopp. Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 13,2 % och 27,0 % av patienterna som randomiserades till semaglutid respektive placebo.

STEP 8

I en 68-veckors, randomiserad, öppen, placebokontrollerad studie randomiserades 338 patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m2) eller med övervikt (BMI ≥27 till <30 kg/m2) och minst en viktrelaterad samsjuklighet till Wegovy en gång i veckan, liraglutid 3 mg en gång dagligen eller placebo.

1 ANCOVA modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi. Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 13,5 % och 27,6 % av patienterna som randomiserades till semaglutid respektive liraglutid. 3 Beräknat utifrån binär regressionsmodell baserat på samma imputationsprocedur som vid primär analys

STEP TEENS: Viktkontroll hos ungdomar

I en 68-veckors dubbelblind studie randomiserades 201 ungdomar (12 till <18 år) med obesitas eller övervikt och minst en viktrelaterad samsjuklighet till Wegovy eller placebo. Alla patienter ordinerades kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela studien.

1. Uppskattad med användning av en ANCOVA modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.

Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 10,4 % och 10,4 % av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive placebo.

Säkerhet

Säkerhetsvärderingen baseras på 2 650 vuxna patienter exponerade för Wegovy.

Gastrointestinala biverkningar

De vanligaste rapporterade biverkningarna var gastrointestinala. De flesta händelserna var lindriga till måttliga i svårighetsgrad och kortvariga.

Akut pankreatit

Akut pankreatit har observerats vid användning av GLP‍-‍1‍-‍receptoragonister. Patienter bör informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit. Vid misstänkt pankreatit ska behandlingen med semaglutid upphöra.

Akut gallstenssjukdom/kolelitiasis 

Kolelitiasis och kolecystit rapporterades hos 1,1 % respektive 0,3 % av patienterna som behandlades med semaglutid respektive placebo.

Håravfall

Håravfall rapporterades hos 2,5 % av patienterna som behandlades med Wegovy och hos 1,0 % av patienterna som behandlades med placebo.

Kardiovaskulär säkerhet

I fas 3-studierna observerades en genomsnittlig ökning av hjärtfrekvensen med 3 slag per minut hos patienter som behandlades med Wegovy. Detta förefaller dock inte leda till ökad risk för allvarliga kardiovaskulära händelser enligt resultat från SELECT-studien. Denna studie undersökte cirka 17 000 patienter med övervikt och etablerad kardiovaskulär sjukdom. Behandling med Wegovy minskade risken för allvarliga händelser (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke) jämfört med placebo; hazard kvot 0.80 [95% konfidensintervall 0.72; 0.90].

Pediatrisk population

Frekvensen, typen och svårighetsgraden av biverkningar hos ungdomar var jämförbar med den som observerades i den vuxna befolkningen. Inga effekter på tillväxt eller pubertetsutveckling sågs efter 68 veckors behandling.

Potentiella risker

Det pågår observationsstudier med avsikt att studera om behandling med semaglutid är associerat med en risk för att utveckla medullär thyroideacancer respektive pancreascancer. Dessa potentiella risker baseras ffa på fynd i djurstudier. Inga fall rapporterades i de kliniska studierna som låg till grund för godkännandet.

Mycket begränsade data finns för individer ≥75 år samt för patienter med allvarligt nedsatt njur- och/eller leverfunktion.

Mounjaro; data som stödjer effekt och säkerhet

Effekt

Effekten av Mounjaro avseende viktreduktion utvärderades i patienter utan typ 2-diabetes i en 72 veckor lång randomiserad dubbelblindad och placebokontrollerad studie (SURMOUNT 1). Studien inkluderade 2 539 patienter med obesitas (BMI >30 kg/m2) eller övervikt (BMI 27‍-‍30 kg/m2) med minst en överviktskorrelerad samsjuklighet. Dessa randomiserades till tirzepatid 5 mg, 10 mg, 15 mg eller placebo. Patienternas medelålder var 45 år och 68 % var kvinnor. Medelvärdet för kroppsvikt vid studiestart var 105 kg och BMI var 38 kg/m2. Alla patienter fick livsstilsråd med avseende på kalorireduktion och fysisk aktivitet.

Det primära utfallsmåttet var viktminskning (%) från studiestart samt den proportion av deltagarna som uppnådde ≥5 % viktminskning.

Sekundära utfallsmått inkluderade andra kroppsviktsrelaterade variabler, kardiovaskulära och glykemiska utfall samt livskvalitetsmätningar (se produktinformation och EPAR för resultat).

Resultat primära utfallsmått

ANCOVA med imputering för sakande data vecka 72. Cirka 11 % avbröt tirzepatid jämfört med 23 % för placebo.

†† <0.001 jämfört med studiestart.

**p <0.001 jämfört med placebo, korrigerat för multiplicitet.

Figur 3 Genomsnittlig förändring i kroppsvikt (%) över tid

Den viktreducerande effekten i patienter med typ 2-diabetes och BMI ≥27 kg/m2 utvärderades i de 5 studier som låg till grund för godkännandet av diabetesindikationen för Mounjaro. Denna grupp utgjorde 86 %av studiepopulationerna i dessa studier varav 3 626 patienter randomiserades till Mounjaro. Studiedurationerna var 40‍-‍52 veckor.

Den relativa minskningen av kroppsvikt efter behandling med 5, 10 och 15 mg Mounjaro var cirka 7, 9 samt 11 %. För detaljerade resultat hänvisas till produktinformationen.

Säkerhet 

I fas-3-studierna (behandling av diabetes och viktreduktion) har 7 702 patienter exponerats för Mounjaro ensamt eller i kombination med andra glukossänkande läkemedel. Där inte annat anges härrör data nedan från placebo kontrollerade fas 3-studier i patienter med BMI ≥27 kg/m2 med eller utan T2DM.

Gastrointestinala biverkningar

De vanligaste rapporterade biverkningarna var gastrointestinala. Dessa biverkningar var vanligast under den första behandlingstiden och avtog ofta efter hand.

Akut pankreatit 

Akut pankreatit har observerats vid användning av GLP‍-‍1‍-‍receptoragonister. Vid misstänkt pankreatit ska behandlingen med Mounjaro upphöra. I studierna sågs ökningar av serumamylas och lipas hos 20‍-‍30 % av patienterna som behandlades med Mounjaro jämfört med 4‍-‍5 % i placebogruppen.

Akut gallstenssjukdom/kolelitiasis

Kolelitiasis och kolecystit rapporterades hos 1,6 % respektive 1,0 % av patienterna som behandlades med placebo.

Håravfall

Håravfall rapporterades hos cirka 4 % av patienterna som behandlades med Mounjaro och hos cirka 1 % av patienterna som behandlades med placebo.

Kardiovaskulär säkerhet

I de placebo kontrollerade fas-3-studierna noterades en ökning av hjärtfrekvens med 3-5 slag/minut jämfört med 1 slag/minut i placebogruppen. För att bedöma risken för kardiovaskulära utfalI utfördes en metaanalys inkluderande fas 2- och 3-studier. Resultaten indikerade att Mounjaro inte är associerat med en ökad risk för hjärtdöd/‌hjärtinfarkt/‌stroke/‌instabil angina jämfört med jämförelseläkemedlen eller placebo (HR: 0.81; KI: 0.52 till 1.26).

Potentiella risker

Det planeras observationsstudier med avsikt att studera om behandling med tirzepatid är associerad med en risk för att utveckla medullär thyroideacancer respektive pancreascancer. Dessa potentiella risker baseras framför allt på fynd i djurstudier.

Inget fall av medullär tyroideacancer rapporterades i de kliniska studierna som låg till grund för godkännandet, men fyra fall av papillär tyroideacancer noterades för patienter som behandlats med Mounjaro. Det bedömdes inte som sannolikt att dessa fall hade ett kausalt samband med behandlingen.

Mycket begränsade data finns för individer ≥85 år samt för patienter med allvarligt nedsatt njur- och/eller leverfunktion.

Läkemedelsverkets tolkning av effekt- och säkerhetsdata, Wegovy och Mounjaro

Effekt

Wegovys viktreducerande effekt har utvärderats i ett flertal studier och i dessa studier dokumenterades en placebojusterad reduktion av kroppsvikten med cirka 12 % efter 68‍-‍104 veckors behandling. Cirka 85 % av patienterna uppnådde ≥5 % viktreduktion vilket kan anses vara en god effekt. Effekten var mindre uttalad för patienter med diabetes (cirka 6 % viktnedgång) något som även noterats i studier med andra läkemedel för behandling av övervikt. Maximal effekt uppnåddes efter cirka 1 års behandling och effekten förefaller vara stabil vid fortsatt behandling (det senare dock baserat endast på en mindre studie med 104 veckors duration). Enligt resultaten i STEP 4 avtar effekten när behandlingen avslutas.

Wegovy är även godkänt för behandling av barn ≥12 år och effekten förefaller vara likartad som i vuxna.

Mounjaros utvecklingsprogram avseende behandling av patienter med övervikt/obesitas utan samtidigt typ 2-diabetes är mindre omfattande jämfört med Wegovy, men effekten bedöms ändå vara god och väl dokumenterad Den viktreducerande effekten jämfört med placebo i fas 3-studien uppgick till 14‍-‍20 % för de testade doserna (5, 10  mg) och 90‍-‍96 % av patienterna uppnådde 5 % viktreduktion. Resultat finns tillgängliga upp till 72 veckor utan tecken till avtagande effekt. Ett observandum är att effekten av 15 mg inte förefaller vara påtagligt högre jämfört med 10 mg. Även för Mounjaro förefaller effekten i patienter med diabetes vara mindre uttalad jämför med patienter utan diabetes.

Vad gäller direkta jämförelser med andra behandlingsalternativ noterades en statistisk signifikant överlägsen effekt för Wegovy jämfört med liraglutid i en mindre studie (STEP 8). Inga andra direkta jämförelser finns med övriga viktreducerande läkemedel, men effekten av såväl Wegovy som Mounjaro förefaller vara av större magnitud jämfört med tillgängliga godkända läkemedelsalternativ.

Den viktreducerande effekten av Mounjaro och Wegovy har inte jämförts i en och samma studie, men det kan noteras att studierna har stora likheter vad gäller design och studiepopulation.

Den uppmätta graden av viktminskning (12‍–‍20 %) förväntas ha en positiv effekt på risken för kardiovaskulära komplikationen samt risken för att utveckla typ 2-diabetes eller försämring av redan existerande diabetes.

Säkerhet

Säkerheten förknippad med behandling med Wegovy och Mounjaro har studerats såväl i obesa/överviktiga patienter som i patienter med typ 2-diabetes med och utan övervikt.

De vanligaste rapporterade biverkningarna var gastrointestinala (illamående, diarré, förstoppning och kräkningar). De flesta händelserna var lindriga till måttliga i svårighetsgrad och kortvariga. Långsam upptitrering av doserna förväntas minska frekvensen av dessa biverkningar.

En viss ökad risk sågs även för gallvägssjukdom och håravfall.

Som för andra substanser i samma läkemedelsklass rapporterades en måttlig ökning av hjärtfrekvensen. Detta förefaller dock inte resultera i en ökad risk för allvarliga kardiovaskulära komplikationer enligt utfallen i den genomförda kardiovaskulära utfallsstudien (Wegovy) respektive metaanalysen (Mounjaro).

Wegovy och Mounjaro har inte jämförts i en och samma studie, men biverkningsprofilerna förefaller likartade. Förutom jämförelse mellan Wegvovy och liraglutid i en mindre studie (STEP 8) finns inga direkta jämförelser av säkerhetsprofilen med övriga viktreducerande läkemedel. Dessa har dock helt andra säkerhetsprofiler på grund av skillnader i mekanism Säkerhetsprofilen för semaglutid och tirzepatid bedöms som mer gynnsam jämfört med naltrexon/buproion samt fenterminhydroklorid/topiramat.

Potentiella risker (baserade på fynd i djurstudier) som ska studeras vidare efter godkännandena innefattar medullär tyroideacancer och pancreascancer.

Läkemedelsverkets sammanfattande värdering

Wegovy och Mounjaro är två nya läkemedel för behandling av patienter med obesitas eller övervikt med minst en viktrelaterad komplikation. Verkningsmekanismen för de båda produkterna är likartad och utgörs av minskad hunger, ökad mättnadskänsla och bättre kontroll över ätandet.

De godkända indikationerna innefattar individer som bedöms ha en ökad risk för kardiovaskulära komplikationer samt risk för att utveckla typ 2-diabetes eller försämring av redan existerande diabetes. Behandling med såväl Wegovy som Mounjaro ger en grad av viktminskning som förväntas ha en positiv effekt på dessa risker. Förutom en mindre studie som jämför Wegovy med liraglutid finns inga direkta jämförelser med övriga godkända viktreducerande läkemedel, men effekten av såväl Wegovy som Mounjaro förefaller vara av större magnitud jämfört med dessa och utgör därmed ett värdefullt tillskott till behandlingsarsenalen.

De vanligaste biverkningarna är gastrointestinala, förekommande framför allt i början av behandlingen. Potentiella risker som undersöks i planerade och pågående studier innefattar risk för medullär tyroideacancer respektive pankreascancer. De kliniska studierna har dock hittills inte rapporterat en ökad incidens av dessa maligniteter. Säkerhetsprofilen förefaller likartad för de båda produkterna och mer gynnsam jämfört med jämfört med andra viktreducerande läkemedel som naltrexon/buproion och fenterminhydroklorid/‌topiramat

Behandlingen ska ges som ett komplement till minskat kaloriintag och ökad fysisk aktivitet och en nogsam implementering av dessa åtgärder är en förutsättning för att undvika en snabb viktuppgång när behandlingen avslutas. Hur länge den enskilde patienten ska behandlas får bedömas av förskrivande läkare.

Litteratur

En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns för central procedur i European Public Assessment Report (EPAR) – Produktinformation.