Säkerhetsrapportering

Definitioner

I EU-förordning 536/2014 (Clinical Trials Regulation, CTR) ges bland annat definitioner för:

Rapportering av incidenter och allvarliga incidenter från prövaren till sponsorn

Prövaren ska registrera och dokumentera alla incidenter eller onormala laboratorieresultat om inget annat anges i prövningsprotokollet. Allvarliga incidenter ska rapporteras till sponsor utan oskäligt dröjsmål, dock högst 24 timmar efter att prövaren har fått kännedom om händelsen.

Om prövaren, efter att den kliniska prövningen har avslutats, får kännedom om att en försöksperson som prövaren behandlar har drabbats av en allvarlig incident där ett misstänkt orsakssamband finns, ska prövaren rapportera denna incident till sponsor utan oskäligt dröjsmål.

Sponsorn ska föra ett detaljerat register över alla incidenter som prövaren rapporterat till sponsor.

Lättnader i kraven på registrering och rapportering av incidenter kan beviljas i låginterventionsprövningar efter en noggrann riskanalys. Sponsor ska då specificera och rättfärdiga dessa lättnader i protokollet.

Rapportering av SUSAR från sponsorn till läkemedelsmyndigheten

Sponsorn av en klinisk prövning ska utan dröjsmål rapportera följande SUSARs till säkerhetsdatabasen EudraVigilance:

• Alla SUSARs som har inträffat under den kliniska prövningen, oavsett om den har inträffat på ett prövningsställe i unionen eller i ett tredjeland.
• Alla SUSARs som är relaterade till samma aktiva substans, oavsett farmaceutisk form eller styrka eller undersökt indikation, i prövningsläkemedel som används i den kliniska prövningen och som uppstår vid en klinisk prövning som endast genomförs i ett tredjeland, om den sponsras
  • av den sponsorn eller
  • annan sponsor som antingen ingår i samma moderföretag som sponsorn för den kliniska prövningen, eller som, genom formellt avtal, utvecklar ett läkemedel tillsammans med en sponsor av den kliniska prövningen.
• Alla SUSARs av ett prövningsläkemedel som drabbar en försöksperson i den kliniska prövningen och som sponsorn upptäcker eller får kännedom om efter att prövningen avslutats.

Hur snabbt rapporteringen av SUSAR ska ske beror på biverkningens allvarlighetsgrad.

Om den misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningen:

• leder till döden eller är livshotande, ska rapporteringen ske så fort som möjligt och under alla omständigheter högst sju dagar efter att sponsorn fått kännedom om biverkningen
• inte leder till döden eller är livshotande, ska rapporteringen ske högst 15 dagar efter att sponsorn fått kännedom om biverkningen
• ursprungligen inte ansågs leda till döden eller vara livshotande men som visar sig leda till döden eller vara livshotande, ska rapporteringen ske så fort som möjligt och under alla omständigheter högst sju dagar efter att sponsorn fått kännedom om biverkningen.

För att säkerställa snabb rapportering får sponsor vid behov, i enlighet med avsnitt 2.4 i bilaga III till CTR, lämna in en preliminär, ofullständig rapport som sedan följs upp av en fullständig rapport.

Det är referenssäkerhetsinformationen som utför grunden för bedömningen om biverkningen är oväntad eller ej. SUSAR ska rapporteras avblindat men blindningen ska bibehållas för personer som har ansvar för prövningens genomförande, till exempel prövaren.

Rapporteringen till EudraVigilance-databasen kräver att sponsorn eller den person/organisation som sponsorn har delegerat SUSAR-rapporteringen till är registrerad (som avsändare) i EudraVigilance-databasen.

För icke-kommersiella sponsorer som inte har resurser att rapportera SUSAR direkt i EudraVigilance kan Läkemedelsverket hjälpa till för SUSAR som inträffar i Sverige. Denna önskan måste i så fall anges och motiveras i ansökans följebrev och prövningsprotokoll. Om Läkemedelsverket beviljar hjälp med SUSAR-rapportering ska sponsor för varje inträffad SUSAR fylla i information om den inträffade incidenten (på engelska) i ett EU‍-‍gemensamt formulär som finns på CIOMS webbplats.

Formuläret skickas sedan via Eudralink till registrator@lakemedelsverket.se.

Notera att formuläret inte bör skickas som e‍-‍postbilaga på grund av att det innehåller känsliga personuppgifter.

Rapportering av SUSAR från sponsorn till prövarna

I de fall där prövningen genomförs på mer än ett prövningsställe, ska sponsorn informera alla prövare om de SUSARs som inträffat. Tänk dock på att bibehålla blindningen för prövarna och andra som har ansvar för den kliniska prövningens fortlöpande genomförande samt för personer med ansvar för analys av data och tolkning av resultat efter avslutad klinisk prövning.

Sponsor är skyldig att under en prövnings gång rapportera alla de biverkningar som uppfyller kraven för misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar (Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions, SUSARs) till prövarna. Kraven innebär alltså att händelsen sannolikt är relaterad till prövningsläkemedlet men att uppkomsten är oväntad (ICH GCP 5.17.1).

Rapporterna ska meddelas prövarna omgående, (”promptly”) enligt ICH GCP 5.16.2, 8.3.18, utan närmare specificering av tidsgräns. Ingen skillnad görs beroende på om en SUSAR inträffat i egna landet eller någon annanstans.

Informationen ska lämnas i ett format och med ett intervall som är anpassat till den aktuella prövningen. För prövningar med stor volym SUSARs kan ”line listings” (förteckning) vara att föredra, då de kan ge en bättre överblick än ett stort antal individuella rapporter. Detta förutsätter att ”line listings” innehåller tillräcklig information för prövarens riskbedömning.

Prövarna behöver få informationen tillräckligt snabbt för att kunna ta ställning till om den nya informationen påverkar försökspersonerna. Exempelvis bör det för prövningar i tidig fas vara aktuellt med tät rapportering, kanske per inträffad SUSAR. Sex månaders intervall kan vara acceptabelt för prövningar med produkter med relativt välkänd säkerhetsprofil. Det är inte acceptabelt att använda ett fast intervall på till exempel 2, 3 eller 6 månader för alla prövningar ett företag utför, utan en riskbedömning av lämpligt rapporteringssätt ska göras per prövning. Det ska gå att i efterhand verifiera när prövaren fick tillgång till informationen.

Årlig rapportering från sponsorn till läkemedelsmyndigheten

Sponsor ska, för prövningar som varar mer än ett år, skicka in en säkerhetsrapport via CTIS varje år (Annual Safety Report, ASR). Rapporten ska innehålla aggregerade och anonymiserade data avseende samtliga prövningsläkemedel, utom placebo, som används i en klinisk prövning som sponsor genomför.

Skyldigheten att skicka in en rapport varje år räknas från när en klinisk prövning för första gången beviljas tillstånd och täcker sedan samtliga prövningar som sponsor genomför med detta prövningsläkemedel.

Säkerhetsrapporten bör utformas i enlighet med ICH:s riktlinjer för Development Safety Update Report (DSUR).

Icke-kommersiella sponsorer där innehavaren av marknadsföringstillståndet (MAH) för prövningsläkemedlet finns i någon av EU/EES‍-‍länderna och där SmPCn används som RSI kan använda en förenklad mall för ASR. Informationen ska alltid skrivas på engelska. Mallen “Simplified template of Annual Safety Report” finns på CTCG:s webbplats via länken nedan. Klicka upp fliken "Key documents list" och scrolla till rubriken “Clinical Trials Safety”.

Mer information om säkerhetsrapportering finns i bilaga III till CTR.

Medlemsstaterna samarbetar vad gäller utredning av SUSAR och årlig rapportering.

Övriga rapporteringsskyldigheter

Allvarliga överträdelser

En allvarlig överträdelse (serious breach) är en överträdelse av EU‍-‍förordningen eller gällande prövningsprotokoll som sannolikt i betydande grad kommer att påverka försökspersonens säkerhet och rättigheter eller tillförlitligheten och robustheten hos data som genereras i den kliniska prövningen. Sponsor ska rapportera allvarliga överträdelser via CTIS utan oskäligt dröjsmål, inom högst sju dagar efter att sponsor fått vetskap om överträdelsen.

När det gäller avvikelser som sponsor bedömer som icke allvarliga, och därför inte rapporterar enligt ovan, ska dessa avvikelser dokumenteras i prövningsdokumentationen hos prövare och sponsorn, och lämpliga åtgärder ska vidtas. Avvikelserna ska tas upp i den kliniska studierapporten.

Oförutsedda händelser

Sponsor ska, via CTIS, underrätta de berörda medlemsstaterna om alla oförutsedda händelser (unexpected events) som kan påverka nytta/riskförhållandet i en prövning men som inte är misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar. Detta ska ske utan oskäligt dröjsmål, dock högst 15 dagar efter det att sponsorn har fått kännedom om händelsen.

Brådskande säkerhetsåtgärder

Om en oförutsedd händelse sannolikt kommer att påverka nytta/riskförhållandet allvarligt ska sponsorn och prövaren vidta lämpliga brådskande säkerhetsåtgärder (urgent safety measures, USM) för att skydda försökspersonerna. Sponsorn ska, via CTIS, underrätta de berörda medlemsstaterna utan oskäligt dröjsmål, dock högst sju dagar efter det att åtgärderna vidtagits.

I en dubbelblind klinisk prövning är det viktigt att prövaren har omedelbar tillgång till och kan bryta koden för en enskild försöksperson om kännedom om den faktiska behandlingen är nödvändig för det fortsatta omhändertagandet av försökspersonen. Processer för att hantera sådana situationer ska finnas på plats och beskrivas i protokollet. Sponsorn får inte försvåra eller fördröja prövarens kodbrytning.

Tilläggsläkemedel

Säkerhetsrapportering för tilläggsläkemedel, som redan finns på marknaden, ska ske enligt avdelning IX kapitel 3 i direktiv 2001/83/EG.

Se även rekommendationer från EMA:s expertgrupp som finns på kommissionens webbplats EudraLex. Klicka på ”Set of documents applicable to clinical trials authorised under Regulation EU No 536/2014”. Chapter III, Auxiliary Medicinal Products in Clinical Trials (engelska).