Abrysvo (respiratoriskt syncytialt virus, bivalent, prefusion-F-protein, rekombinant)

Indikation, dosering

Abrysvo är avsedd för

• passivt skydd mot nedre luftvägssjukdom orsakad av RSV för spädbarn från födseln upp till 6 månaders ålder genom immunisering av modern under graviditet
• aktiv immunisering av personer från 60 år och äldre för att förebygga nedre luftvägssjukdom orsakad av RSV.

Abrysvo är avsett för intramuskulär injektion i överarmens deltamuskel. För gravida ska en engångsdos på 0,5 ml administreras mellan gestationsvecka (GV) 24 och 36. För personer 60 år och äldre ska en engångsdos på 0,5 ml administreras. Behovet av omvaccinering vid efterföljande graviditeter, eller vid kommande RSV‍-‍säsonger för personer 60 år och äldre har inte utvärderats.

Se produktresumé för fullständig information.

Bakgrund

RSV är ett mycket smittsamt virus som orsakar luftvägsinfektioner hos människor i alla åldrar. RSV‍-‍infektion ger inte långvarig immunitet och därför sker återinfektion med RSV under hela livet och är vanligt förekommande i alla åldersgrupper.

Nästan alla barn infekteras under de två första levnadsåren, majoriteten före ett års ålder. Av alla RSV‍-‍infekterade spädbarn i Sverige behöver 1‍–‍2 % sjukhusvård, framför allt under vintersäsongen. Av de sjukhusvårdade barnen kräver cirka 10 % intensivvård. De allra yngsta spädbarnen och barn med medicinska underliggande tillstånd har en ökad risk för att få en allvarlig sjukdom av RSV-infektion. I Sverige är dödligheten i RSV låg bland barn, men den är påtaglig bland både barn och vuxna i ett globalt perspektiv.

En ökad sjukdomsbörda av allvarlig RSV‍-‍infektion rapporteras i litteraturen hos vuxna från 60 års ålder, liksom ett ökat behov av sjukhusvård med stigande ålder. Personer över 60 år med kronisk lung- eller hjärtsjukdom, diabetes, njur- eller leversvikt samt personer med nedsatt immunförsvar utgör riskgrupper för allvarlig RSV‍-‍infektion som kräver sjukhusvård. För dessa kan RSV‍-‍infektion leda till allvarliga tillstånd som lunginflammation, sjukhusvistelse och dödsfall.

Behandling av RSV‍-‍infektion är symptomatisk och fokuserar på att behandla eventuell syrebrist, samt att ge god omvårdnad med adekvat närings- och vätsketillförsel.

Abrysvo är ett icke-levande, icke-adjuvanterat vaccin som innehåller två rekombinanta stabiliserade RSV prefusion F-antigener, som representerar subgrupperna RSV A och RSV B. Efter intramuskulär administrering framkallar prefusion F-antigenerna ett immunsvar med bildande av RSV‍-‍neutraliserande antikroppar, som skyddar mot RSV associerad nedre luftvägssjukdom.

Hos spädbarn som fötts av mödrar som vaccinerats med Abrysvo mellan GV 24 och 36, kommer skyddet mot RSV‍-‍associerad nedre luftvägssjukdom från RSV‍-‍neutraliserande antikroppar som överförts via placenta och barnet har därmed ett skydd vid födelsen. Vuxna i åldern 60 år och äldre skyddas genom aktiv immunisering.

Abrysvo godkändes i EU i augusti 2023. I juni 2023 godkändes ett annat vaccin (Arexvy) med enda indikation att förebygga nedre luftvägssjukdom orsakad av RSV hos personer 60 år och äldre.

Sedan tidigare finns två godkända läkemedel, Beyfortus (nirsevimab) och Synagis (palivizumab), som båda innehåller monoklonala antikroppar och som kan ges till nyfödda och spädbarn, avsedda för att förebygga sjukdom i nedre luftvägarna orsakad av RSV. Synagis ges en gång per månad under RSV-säsongen och Beyfortus ges vid ett tillfälle per säsong.

Effekt

Spädbarn från födseln till 6 månaders ålder genom aktiv immunisering av gravida

I en dubbelblindad, placebokontrollerad fas‍-‍3-multicenterstudie randomiserades 3 695 gravida med okomplicerade enkelbördsgraviditeter till Abrysvo-gruppen och 3 697 till placebogruppen, för att utvärdera effekten av en engångsdos Abrysvo i förebyggandet av RSV associerad nedre luftvägssjukdom hos sp&a uml;dbarn som fötts av gravida som vaccinerats mellan GV 24 och 36.

Medianvärdet för gestationsålder (GÅ) vid vaccination var 31 veckor och 1 dag, och var densamma i gruppen som fick placebo. Strax över hälften av deltagarna vaccinerades mellan GV 24 och 32 och 45 % mellan GV 32 och 36 (GV >24–<28: 25,6 %; GV >28–<32: 29,5 %; GV >36; <0,1 %).

Medianvärdet för spädbarnets GÅ vid födseln var 39 veckor och 1 dag. De flesta spädbarnen föddes i fullgången tid (≥93,7 % GV ≥37 till< 42) och de flesta prematurt födda föddes efter GV 34 (≥4,4 % var födda i GV ≥34 till <37).

RSV-associerad nedre luftvägssjukdom definierades som ett sjukvårdsbesök där RSV‍-‍sjukdom bekräftas med PCR, och med ett eller fler av följande respiratoriska symtom: snabb andning, låg syremättnad (SpO2 <95 %) och indragen bröstkorg. RSV‍-‍associerad allvarlig nedre luftvägssjukdom ansågs föreligga om barnet hade minst ett av följande: mycket snabb andning, låg syremättnad (SpO2 <93 %), syretillförsel via nasal högflödesgrimma eller mekanisk ventilation, inlagd på intensivvårdsavdelning i mer än 4 timmar och/eller oförmåga att svara/medvetslöshet.

Vaccineffekten (VE) definierades som den relativa riskreduktionen för spädbarn vars mödrar hade vaccinerats med Abrysvo jämfört med de som fötts av placebobehandlade mödrar. Det fanns två primära effektmått som bedömdes parallellt; allvarlig RSV‍-‍positiv nedre luftvägssjukdom som krävde sjukvård och RSV‍-‍positiv nedre luftvägssjukdom som krävde sjukvård, och som uppträdde inom 90, 120, 150 eller 180 dagar efter födseln.

Vaccineffekten presenteras i tabell 1 och 2.

VE=vaccineffekt, KI=konfidensintervall, * 99,5 % KI vid 90 dagar, 97,58 % KI vid senare intervall.

VE=vaccineffekt, KI=konfidensintervall, * 99,5 % KI vid 90 dagar, 97,58 % KI vid senare intervall.

Vaccineffekten för RSV‍-‍associerad allvarlig nedre luftvägssjukdom, som krävde sjukvård och som uppkom inom 180 dagar utvärderades även baserat på i vilken GV vaccination givits:

• 57,2 % (95 % KI 10,4; 80,9) för kvinnor som vaccinerades i GV 24 till <30 och
• 78,1 % (95 % KI 52,1; 91,2) för kvinnor som vaccinerades i GV 30 till 36 veckor.

En liknande trend sågs för analys av VE för RSV‍-‍associerad icke-allvarlig nedre luftvägssjukdom, som krävde sjukvård och som uppkom inom 180 dagar:

• 30,9 % (95 % KI -14,4; 58,9) för kvinnor som vaccinerades i GV 24 till <30 och
• 62,4 % (95 % KI 41,6; 76,4) för kvinnor som vaccinerades i GV30  till 36.

Det finns ingen information om hur lång tid efter vaccination som barnet uppnådde skydd. I studien föddes mycket få barn inom två veckor efter moderns vaccination. För dessa antydde analys av kvoter av överföring av antikroppar över placenta att tidig förlossning efter vaccination var förknippad med låg överföring. Detta är i linje med att moderns maximala immunsvar generellt uppstår cirka två veckor efter vaccination.

Det finns inte data för vaccination efter GV 36. Eftersom spädbarnets skydd mot RSV beror på överföring av antikroppar från modern via placenta, enligt föregående stycke, kan skyddet till spädbarnet bli lägre om vaccination ges efter GV 36.

Aktiv immunisering av personer 60 år och äldre

I en dubbelblindad, placebokontrollerad fas 3-multicenterstudie randomiserades deltagare till Abrysvo (N=18 488) eller placebo (N=18 479), för att utvärdera vaccinets effekt i förebyggandet av RSV associerad nedre luftvägssjukdom hos personer som är 60 år och äldre. Utvärderingen utfördes slutet av den första RSV-säsongen efter studiens start.

Sextiotre procent av deltagarna tillhörde åldersgruppen 60‍–‍69 år, 32 % 70‍–‍79 år och 5 % var ≥80 år. Femtiotvå procent av deltagarna hade minst en underliggande sjukdom varav 16 % med stabila kroniska kardiopulmonella tillstånd som astma (9 %), kroniskt obstruktiv lungsjukdom (7 %) eller hjärtsvikt (2 %). Personer med nedsatt immunförsvar inkluderades inte i studien.

RSV-associerad nedre luftvägssjukdom definierades som PCR‍-‍bekräftad RSV‍-‍sjukdom med 2 eller fler, eller 3 eller fler av följande respiratoriska symtom inom sju dagar efter symtomdebut och som varat i mer än en dag under samma sjukdom: nytt eller förvärrat halsont, hosta, väsande andning, produktion av slem, andfåddhet eller takypné (≥25 andetag/min eller 15 % ökning från status vid studiestart).

Det primära målet var att utvärdera VE, definierat som den relativa riskreduktionen för en första episod av RSV‍-‍associerad nedre luftvägssjukdom i Abrysvo-gruppen jämfört med placebogruppen under den första RSV‍-‍säsongen. Vaccineffekten presenteras i tabell 3.

VE=vaccineffekt, RSV=respiratoriskt syncytievirus, KI=konfidensintervall.

I slutet av den första RSV‍-‍säsongen visade analysen en statistiskt signifikant effekt för Abrysvo för reduktion av RSV‍-‍associerad nedre luftvägssjukdom med ≥2 symtom (VE 65,1 %) och med ≥3 symtom (VE 88,9 %) (Tabell 3).

Säkerhet

Säkerheten för administrering av en engångsdos av Abrysvo till gravida i GV 24‍–‍36 (N=3 682) och till personer 60 år och äldre (N=18 575) har utvärderats i ovan nämnda kliniska fas 3-prövningar (Tabell 4).

Biverkningarna anges enligt MedDRAs organsystemklass och frekvens: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100, <1/10), Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000).

Gravida och deras nyfödda barn

Åttioåtta procent av deltagarna fullföljde studiens planerade uppföljning under 6 månader.

Hos gravida som vaccinerats i GV 24‍–‍36 var de vanligaste rapporterade biverkningarna smärta vid vaccinationsstället (41 %), huvudvärk (31 %) och myalgi (27 %). Majoriteten av de lokala och systemiska reaktionerna hos gravida som deltog var milda till måttliga och gick över inom 2‍–‍3 dagar.

Incidenserna av biverkningar hos spädbarnen som rapporterades inom 1 månad efter födseln var likartade i Abrysvo-gruppen (37 %) och i placebogruppen (35 %). De utfall som huvudsakligen undersöktes vid födseln i Abrysvo-gruppen jämfört med i placebogruppen inkluderade prematur födsel (6 % respektive 5 %), låg födelsevikt (5 % respektive 4%) och medfödda missbildningar (5 % respektive 6 %).  Sammantaget var de uppmätta skillnaderna mellan grupperna små och inte statistiskt säkerställda. Inga säkerhetssignaler detekterades hos spädbarn upp till 24 månaders ålder.

Utfall för mödrar och spädbarn kommer fortsatt att övervakas i långtidsuppföljning av Abrysvo efter godkännandet.

Personer 60 år och äldre

Sjuttiosju procent av deltagarna fullföljde studiens planerade uppföljning under 6 månader.

Uppgifter om lokala reaktioner och allmänna symtom rapporterades under sju dagar efter vaccination för en subgrupp av 7 160 deltagare. För alla deltagare rapporterades biverkningar under en månad efter vaccination och allvarliga biverkningar rapporterades under hela studietiden.

Hos personer i åldern 60 år och äldre var den vanligaste rapporterade biverkningen smärta vid vaccinationsstället (11 %). Majoriteten av reaktionerna var milda till måttliga och gick över inom tolv dagar. Ingen ökad förekomst av biverkningar sågs hos de äldsta deltagarna.

Hos personer 60 år och äldre rapporterades ett fall av Guillain‍-‍Barrés syndrom och ett fall av Miller Fishers syndrom, med debut sju respektive åtta dagar efter att Abrysvo administrerats. Ytterligare ett fall, med debut åtta månader efter att Abrysvo administrerats, bedömdes av prövaren inte vara relaterad till det administrerade vaccinet. Ett fall av Guillain‍-‍Barrés syndrom rapporterades i placebogruppen 14 månader efter administrering.

Samtidig administration med andra vacciner

I studier utförda på personer 65 år och äldre visades att Abrysvo kan administreras samtidigt med vaccin mot säsongsinfluensa (kvadrivalent, inaktiverat, adjuvanterat).

Samtidig vaccination med vaccin mot stelkramp, difteri och kikhosta (Tdap) undersöktes hos icke-gravida kvinnor 18‍–‍49 år gamla. Vid samtidig administrering av vaccin mot difteri och stelkramp noterades inte någon försämrad skyddseffekt (non‍-‍inferiority bekräftades), jämfört med om vaccinerna gavs separat. Däremot var immunsvaret för kikhoste-komponenterna lägre när vaccinerna administrerades samtidigt jämfört med när de administrerades separat, och uppfyllde inte kriterierna för non-inferiority. Den kliniska betydelsen av detta fynd är inte känd, men ett intervall på minst två veckor rekommenderas mellan administrering av Abrysvo och kombinationsvaccin mot stelkramp, difteri och kikhosta.

Andra vacciner som normalt erbjuds till gravida administrerades under studien (Tdap‍-‍vaccin, inaktiverat influensavaccin och vaccin mot SARS‍-‍CoV‍-‍2). Dessa vacciner gavs inte samtidigt med Abrysvo; vaccination mot influensa eller SARS‍-‍CoV‍-‍2 gavs med minst sju dagars intervall och minst 14 dagars intervall till vaccination med Tdap‍-‍vaccin.

Läkemedelsverkets värdering

Gravida och deras nyfödda barn

Abrysvo är det första och hittills enda godkända vaccinet med indikation för passivt skydd mot nedre luftvägssjukdom orsakad av RSV genom immunisering av modern under graviditet.

Abrysvo visade en klinisk relevant effekt avseende att förebygga nedre luftvägssjukdom orsakad av RSV och som krävde vård på sjukhus, hos spädbarn upp till 6 månaders ålder.

Säkerhetsprofilen för Abrysvo hos gravida innefattar förväntade, övergående lokala och systemiska biverkningar kopplade till vaccinationens aktivering av immunsystemet. Inga säkerhetssignaler detekterades hos spädbarn upp till 24 månaders ålder. Den övergripande säkerhetsprofilen för både gravida och barnet uppvägs väl av den visade skyddseffekten.

Abrysvo har inte studerats hos gravida som vaccinerats innan GV 24. Eftersom spädbarnets skydd mot RSV beror på överföring av antikroppar från modern via placenta ska Abrysvo administreras mellan GV 24 och 36. Det fanns en trend för ökande skyddseffekt om den gravida vaccinerats senare i det rekommenderade intervallet, men dessa resultat bör tolkas med försiktighet då studien inte var designad för att studera denna frågeställning. Man bör även väga in fördelar med tidigare vaccination, inom rekommenderat intervall, för att även ge skydd till de barn som föds för tidigt.

Vid vaccination med Abrysvo under graviditet har barnet ett skydd mot allvarlig RSV-infektion direkt vid födseln, vilket bedöms som värdefullt eftersom risken för allvarlig sjukdom generellt är större ju yngre barnet är. Generella rekommendationer om vilka som lämpligen bör vaccineras med Abrysvo, baseras på individuella, epidemiologiska såväl som hälsoekonomiska överväganden, som inte har bedömts i denna monografi.

Personer 60 år och äldre

Abrysvo visar en klinisk relevant effekt under den första RSV‍-‍säsongen efter vaccination för att förebygga nedre luftvägssjukdom orsakad av RSV hos vuxna från 60 års ålder.

Information avseende långsiktigt skydd saknas liksom behovet av revaccination. Studier av effekt under andra och tredje RSV‍-‍säsongen kommer utföras efter godkännandet.

Säkerhetsprofilen för Abrysvo innefattar förväntade, övergående lokala och systemiska biverkningar kopplade till aktivering av immunsystemet och den övergripande säkerhetsprofilen uppvägs väl av den visade skyddseffekten.

Förutom Abrysvo finns ytterligare ett godkänt vaccin (Arexvy) med samma indikation som Abrysvo. Båda läkemedlen har en positiv nytta-riskbalans. Det bör dock noteras att vaccinerna inte jämförts med varandra i samma studie, och att det således finns osäkerhet vid jämförelsen av effekten.

Abrysvo bedöms utgöra ett betydelsefullt läkemedel för att förebygga allvarlig nedre luftvägssjukdom orsakad av RS‍-‍virus hos personer 60 år och äldre.

Generella rekommendationer om vilka personer som lämpligen bör vaccineras med Abrysvo, baseras på individuella, epidemiologiska såväl som hälsoekonomiska överväganden, som inte har bedömts i denna monografi.

Litteratur