Läkemedelsverkets föreskrifter (HSLF-‍FS 2022:40) om on-‍line­tillverkning och hantering av hemofiltrationsvätskor (dialysföreskrifter)

1 kap. Tillämpningsområde, definitioner m.m.

1 § Dessa föreskrifter ska tillämpas på tillverkning av hemofiltrationsvätskor på en dialysenhet (s.k. on‍-‍linetillverkning) och hantering av sådana vätskor.

2 § I Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2011:15) om tillämpning av läkemedelslagen (2015:315) på vissa varor regleras i vilken mån läkemedelslagen ska tillämpas på färdigberedda dialysvätskor och andra beredningar eller ämnen som i samband med dialys eller annan extrakorporal behandling av människa används för att påverka sammansättningen av blodet.

3 § Tillverkning ska enligt 8 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315) ske i ändamålsenliga lokaler och utföras med hjälp av ändamålsenlig utrustning och även i övrigt ske i enlighet med god tillverkningssed.

4 § De termer och begrepp som används i läkemedelslagen (2015:315) har samma betydelse i dessa föreskrifter. I dessa föreskrifter används dessutom följande termer och begrepp med nedan angiven betydelse.

• Datoriserat system: Ett system för både indata, elektronisk databehandling och utdata att användas för antingen rapportering, automatisk kontroll eller dokumentation.
• Desinfektion: Destruktion av mikroorganismer genom värmebehandling eller kemisk behandling.
• Dialysenhet: Enhet hos en vårdgivare som bedriver on‍-‍linetillverkning av hemofiltrationsvätskor.
• Driftsansvarig för teknik: Den eller de personer som har det tekniska ansvaret för utrustning inom dialysverksamheten som används vid tillverkning av hemofiltrationsvätskor.
• Driftsansvarig för personal: Den person som ansvarar för daglig drift och personalledning.
• Hemodiafiltration: Blodreningsteknik där lösta avfallsämnen såsom uremiska toxiner avlägsnas från blodet genom en kombination av diffusion och konvektion genom ett för ändamålet avsett filter. Vätskenivån upprätthålls genom tillförsel av hemofiltrationsvätska till patienten före eller efter filtret.
• Hemofiltration: Blodreningsteknik där lösta avfallsämnen såsom uremiska toxiner avlägsnas från blodet genom konvektion genom ett för ändamålet avsett filter. Vätskenivån upprätthålls genom tillförsel av hemofiltrationsvätska till patienten före eller efter filtret.
• Hemofiltrationskoncentrat: Flytande eller fasta beredningar avsedda för framställning av vätskor som ska användas vid behandling med hemofiltration och hemodiafiltration.
• Hemofiltrationsvätska: Ersättningslösning för parenteral användning i samband med behandling med hemofiltration och hemodiafiltration.
• Ingångsvatten: Det vatten som tillförs ett vattenreningssystem för rening.
• Kvalificering: Aktiviteter som genomförs för att visa att utrustning, media och annat som används i processen är lämpade för respektive användningsområde och fungerar som avsett.
• Medicinskt ansvarig för tillverkning: Läkare med erforderlig kompetens och erfarenhet som fått uppdrag från verksamhetschefen att ha det medicinska ansvaret för tillverkningen av hemofiltrationsvätskor.
• Sakkunnig person: Den person som har det yttersta ansvaret för att säkerställa att kvalitetskraven på hemofiltrationsvätska tillverkad on-line uppfylls.
• Steril: Fri från levande mikroorganismer.
• Tappställe: Punkt för anslutning av dialysmaskiner och för provtagning.
• Underhåll: Dels avhjälpande underhåll, det vill säga reparationer eller ändringar som inte är planerade, dels förebyggande underhåll som är planerat.
• Validering: Dokumenterade åtgärder som visar att en specifik process konsekvent kommer att producera produkter som uppfyller krav i angivna specifikationer.
• Vatten för tillredning: Vatten som renats genom omvänd osmos eller destillation.

2 kap. Ansökan om tillstånd för on‍-‍line­tillverkning av hemofiltrations­vätskor

1 § Verksamhet som omfattar on‍-‍linetillverkning av hemofiltrationsvätskor får bedrivas endast av den som har Läkemedelsverkets tillstånd. Ansökan om tillverkningstillstånd ska göras till Läkemedelsverket i enlighet med dessa föreskrifter. Verksamhet som innefattar behandling av patienter får inte påbörjas förrän tillverkningstillstånd har meddelats.

2 § En ansökan enligt 1 § ska innehålla följande uppgifter:

1. sökandens namn eller, om sökanden är en juridisk person, firma,
2. sökandens personnummer eller, om sökanden är en juridisk person, organisationsnummer,
3. sökandens postadress,
4. i tillämpliga fall kopia av registreringsbevis för bolag,
5. beskrivning av dialysverksamheten,
6. plats eller platser där tillverkningen ska ske,
7. ritning över lokaler som ska användas för verksamheten,
8. beskrivning av den utrustning som avses att användas,
9. organisationsschema,
10. ansvarsfördelning mellan nyckelpersoner enligt 3 kap. 5 §,
11. förslag på sakkunnig person samt bestyrkt meritförteckning för denne som minst omfattar vad som anges i 3 kap. 7 §,
12. processbeskrivning för on‍-‍linetillverkningen,
13. aktuella provtagningsplaner,
14. kvalificerings- och valideringsplaner,
15. innehållsförteckning för lokala instruktioner,
16. redogörelse för eventuell kontraktstillverkning eller kontraktsanalys, och
17. faktureringsadress för årsavgift om annan än för sökanden.

Ansökan ska göras på av Läkemedelsverket anvisad blankett.

3 § En väsentlig ändring i verksamheten ska anmälas till Läkemedelsverket senast två månader innan ändringen vidtas. Sådan väsentlig ändring som inte kan förutses ska anmälas till Läkemedelsverket så snart det kan ske. Anmälan om väsentlig ändring ska göras på av Läkemedelsverket anvisad blankett.

3 kap. Kvalitetssystem, organisation och personal

Kvalitetssystem

1 § Varje dialysenhet ska ha ett lokalt fastställt kvalitetssystem. Kvalitetssystemet ska innefatta alla skriftliga, styrande och redovisande dokument som styrs av god tillverkningssed. Vilka instruktioner som ska finnas för verksamheten framgår av 7 kap. 1 §. Kvalitetssäkringen ska innefatta ett aktivt deltagande av arbetsledning, nyckelpersoner och övrig personal. Bestämmelser om kvalitetssystem finns även i Socialstyrelsens föreskrifter och allmänna råd (SOSFS 2011:9) om ledningssystem för systematiskt kvalitetsarbete.

2 § De olika tillverkningsprocesserna ska utföras enligt i förväg fastställda instruktioner och metoder samt enligt god tillverkningssed. Alla processavvikelser och produktfel ska dokumenteras och undersökas grundligt.

3 § Sakkunnig person ska tillsammans med andra utsedda ansvariga personer genomföra regelbundna egeninspektioner av verksamheten för on‍-‍linetillverkning och hantering av hemofiltrationsvätskor minst en gång per år i syfte att kontrollera att god tillverkningssed iakttas. Egeninspektionerna ska protokollföras och funna avvikelser ska snarast åtgärdas. Avvikelser samt planerade och vidtagna åtgärder ska dokumenteras.

Organisation, ansvarsförhållanden och personal

4 § Tillståndshavaren ansvarar för on‍-‍linetillverkning av hemofiltrationsvätskor. Detta gäller även om tillståndshavaren anlitar underleverantörer. Varje dialysenhet ska ha en dokumenterad och fastställd organisation för verksamheten. Alla delar av verksamheten, inklusive ansvariga personer, ska framgå av organisationsschemat.

Även externt anlitade nyckelpersoner ska ingå i organisationsschemat. Tillståndshavaren ansvarar för att det finns resurser så att verksamheten kan bedrivas i enlighet med föreskrifterna och på ett patientsäkert sätt. Om tillståndshavaren anlitar en underleverantör för hela eller delar av verksamheten ska tillståndshavaren säkerställa att underleverantören utför uppdraget i enlighet med dessa föreskrifter. Det ska finnas skriftliga avtal mellan parterna.

5 § Av 4 kap. 2 § hälso- och sjukvårdslagen (2017:30) framgår att där det bedrivs hälso- och sjukvårdsverksamhet ska det finnas någon som svarar för verksamheten (verksamhetschef).

Nyckelpersoner

6 § Inom verksamhet där on‍-‍linetillverkning av hemofiltrationsvätskor bedrivs ska följande nyckelpersoner finnas:

• verksamhetschef,
• medicinskt ansvarig för tillverkning,
• driftsansvarig för personal,
• driftsansvarig för teknik,
• sakkunnig person, samt
• vårdhygienisk expertis.

Nyckelpersonerna har ett gemensamt ansvar för verksamheten.

Sakkunnig person

7 § Sakkunnig person ska säkerställa att on‍-‍linetillverkningen och hanteringen av hemofiltrationsvätskor bedrivs i enlighet med dessa föreskrifter samt att 8 kap. 1 och 2 §§ samt 10 kap. 1 § läkemedelslagen (2015:315) iakttas i samband med tillverkningen. Sakkunnig person har det yttersta ansvaret för att kvalitetskraven på hemofiltrationsvätska tillverkad on‍-‍line uppfylls.

8 § Sakkunnig person för dialysverksamhet ska besitta kompetenser som minst motsvarar följande krav:

1. Utbildning

Utbildningen ska omfatta teoretiska och praktiska studier inom något eller flera av följande vetenskapsområden: farmaci, medicin, kemi, teknologi eller naturvetenskap. Utbildningen ska i sin helhet omfatta minst tre års heltidsstudier.

Examensbevis eller andra intyg på formella kvalifikationer som erhållits efter slutförd universitets- eller högskoleutbildning som visar att utbildningen omfattar teoretiska och praktiska studier i åtminstone nedan angivna ämnen ska finnas:

• allmän och/eller oorganisk kemi,
• organisk kemi,
• biokemi,
• analytisk kemi,
• fysiologi,
• mikrobiologi,
• farmakologi, och
• galenisk farmaci.

I de fall det inte finns examensbevis eller andra intyg som visar att dessa krav är uppfyllda, ska vederbörande på annat sätt styrka att tillräcklig kunskap i berörda ämnen föreligger. Utbildningen ska vara avvägd på sådant sätt att personen som genomgått utbildningen kan uppfylla kraven i 8 § dessa föreskrifter. Utöver dessa krav ska sakkunnig person ha dokumenterade kunskaper om grundläggande principer i hygien och god tillverkningssed.

2. Yrkeserfarenhet

Ett års yrkeserfarenhet av dialysverksamhet från den del av verksamheten som omfattar on‍-‍linetillverkning och arbete med kvalitetssäkring i sådan verksamhet. Det räcker dock med sex månaders yrkeserfarenhet enligt första stycket, om det finns minst ett års, för dialysverksamheten relevant, yrkeserfarenhet från tillverkning och kvalitetssäkring av läkemedel.

Personal

9 § I verksamheten ska finnas personal i den utsträckning och med den kompetens som är nödvändig i förhållande till verksamhetens art och omfattning. All personal ska ha den behörighet, utbildning och erfarenhet som krävs för sina respektive arbetsuppgifter. Kompetenskraven för de olika personalkategorierna ska finnas dokumenterade.

Personalen ska genomgå introduktionsutbildning och fortbildning enligt skriftligt fastställda årliga program. Utbildningen ska inkludera principer för god tillverkningssed, hygienfrågor och de lokala instruktioner som är relevanta i den aktuella befattningen. Utbildning, kunskap och praktisk erfarenhet ska kontinuerligt dokumenteras för samtlig personal. Personalens utbildning ska kunna redovisas på individnivå.

10 § Arbetsuppgifter för nyckelpersoner ska klargöras i uppdragsbeskrivningar. Personal med särskilda uppdrag eller arbetsuppgifter ska ges sådana befogenheter att de kan fullgöra sina åtaganden på ett korrekt sätt. Det ska dokumenteras att uppdrag och arbetsuppgifter är kända, överlämnade och mottagna. Överlämnandet ska signeras och dateras av överlämnande och mottagande parter. Det gäller även delegeringar.

4 kap. Lokaler och utrustning

Allmänt

1 § Lokaler som används för tillverkning och hantering av hemofiltrationsvätskor, ska utformas, disponeras och underhållas så att verksamheten underlättas och god ordning kan upprätthållas så att risken för kontamination minimeras. Lokaler för tillverkning av hemofiltrationsvätskor och vatten för dialysändamål samt för förvaring av utensilier och utrustning ska hållas låsta så att tillträde av obehöriga förhindras, om lokalerna inte kan hållas under ständig uppsikt.

Städning och rengöring

2 § Städning och rengöring av lokaler ska utföras regelbundet. Instruktioner som enligt 7 kap. 1 § ska finnas avseende rengöring av lokaler, ska vara upprättade i samråd med vårdhygienisk expertis.

3 § För att kunna upprätthålla godtagbar kvalitet på den färdiga hemofiltrationsvätskan i enlighet med kraven i bilaga 2 avseende mikroorganismer och endotoxiner, ska rengöring och desinfektion av dialysmaskiner utföras regelbundet.

Utrustning

4 § För on-linetillverkning av hemofiltrationsvätska ska det finnas förbehandlingssystem för ingångsvatten, vattenreningsanläggning, distributionssystem med anslutning till dialysmaskin, samt dialysmaskin. Medicintekniska produkter ska uppfylla kraven i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2017/745 av den 5 april 2017 om medicintekniska produkter, om ändring av direktiv 2001/83/EG, förordning (EG) nr 178/2002 och förordning (EG) nr 1223/2009 och om upphävande av rådets direktiv 90/385/EEG och 93/42/EEG.

Systemets komponenter ska vara märkta med unika, tydliga och beständiga identitetsbeteckningar. För utrustningen ska det finnas bruksanvisningar på svenska tillgängliga i anslutning till utrustningen.

5 § Förbehandlingssystemet för ingångsvattnet ska utformas med hänsyn till ingångsvattnets kvalitet och med avsikt att uppnå stabila driftsbetingelser.

6 § Material i förvarings- och distributionssystem samt tappställen ska vara kemiskt inerta och tåla desinfektion. Distributionssystem som är konstruerade av transparenta material ska skyddas mot ljus.

7 § Tappställen ska vara placerade så att anslutningen till dialysmaskinen blir så kort som möjligt. Avståndet mellan tappstället och avloppet ska vara tillräckligt stort för att minimera mikrobiologisk kontamination av tappstället.

8 § I den tekniska dokumentationen för vattenreningssystemet ska det ingå redovisning av systemets konstruktion samt de drifts- och underhållsinstruktioner som krävs för att säkerställa det renade vattnets kvalitet. Detta gäller även i de fall varje dialysmaskin är försedd med en enhet för omvänd osmos. Specifikationer inklusive tillåtna avvikelser ska framgå av den tekniska dokumentationen för systemets olika delar.

Kvalificering och validering

9 § All utrustning ska vara kvalificerad och validerad samt bedömd och godkänd av sakkunnig person och andra ansvariga nyckelpersoner före idrifttagande. Det ska upprättas kvalificeringsplaner och valideringsplaner.

Systemen ska vara lämpade för avsett ändamål och ha tillfredsställande funktionssäkerhet. All den dokumentation som krävs för användningen av utrustningen ska finnas lätt tillgänglig.

Det ska upprättas kvalificeringsrapporter och valideringsrapporter. Kvalificeringen och valideringen med tillhörande planer och rapporter ska godkännas av medicinskt ansvarig för tillverkning, sakkunnig person samt driftsansvarig för teknik.

10 § Vid validering ska upprepad provtagning och kontroll av vatten för tillredning och hemofiltrationsvätska ske, för att följa den mikrobiologiska och kemiska kvaliteten. Vattenkvaliteten enligt kravspecifikationen i bilaga 2 ska uppnås och bibehållas innan systemet tas i drift för behandling av patienter.

Den mikrobiologiska och kemiska kvaliteten ska kontrolleras i enlighet med den frekvens som anges för validering i bilaga 1. Vid användning av enskilda enheter för omvänd osmos ska även validering utföras i enlighet med valideringsplanen för varje enhet för omvänd osmos.

Halter av ingående joner, pH och konduktivitet i hemofiltrationsvätska ska initialt bestämmas på varje enskild dialysmaskin vid validering och därefter med lämplig frekvens.

11 § Efter reparationer eller andra större ingrepp i vattenreningssystemet ska kvalificering avseende funktionssäkerhet och validering ske på nytt. Även efter en större ändring av de betingelser vid vilka vattenreningssystemet har validerats, ska re-kvalificering och re‍-‍validering utföras.

Drift och underhåll

12 § För dialysmaskiner och vattenreningssystem som är CE‍-‍märkta gäller tillverkarens bruksanvisningar avseende användning, skötsel och underhåll. För egentillverkad utrustning ska skriftliga instruktioner för skötsel, kontroll och underhåll upprättas lokalt. Verksamhetschefen är ansvarig för att sådana instruktioner upprättas.

13 § Utöver vad som gäller enligt 12 § ska rengöring och desinfektion av alla delar av dialysmaskiner, vattenreningssystem, distributionssystem för vatten för tillredning, distributionssystem för koncentrat samt anslutningsrör och slangar ske enligt utprövade metoder och med tillräcklig frekvens.

14 § Efter kemisk rengöring och desinfektion av utrustning som används vid on‍-‍linetillverkning ska kontroll utföras så att inga restmängder av kemiska rengörings- och desinfektionsmedel finns kvar.

15 § Omfattning och frekvens av förebyggande underhåll av dialysmaskiner och vattenreningssystem ska ske i enlighet med ett skriftligt program och de tekniska manualerna för respektive del av utrustningen. Underhållet ska följas av relevant funktionskontroll.

Utfört underhåll och resultat av kontroll ska dokumenteras. Dokumentationen ska granskas och godkännas av ansvarig person.

Mätinstrument och styrfunktioner i dialysmaskiner och vattenreningssystemet ska i erforderlig utsträckning vara kontrollerade respektive kalibrerade mot referensstandarder.

16 § Serviceingrepp i dialysmaskiner och vattenreningssystemet ska dokumenteras. Den redovisande dokumentationen ska förvaras i anslutning till berörd utrustning.

17 § Utrustning som inte får användas ska omgående tydligt märkas med uppgift om detta.

Datoriserade system

18 § För samtliga datoriserade system som används i tillverkning och kontroll ska det finnas en aktuell beskrivning av varje enskilt datoriserat system och dess funktion, inklusive av hårdvara och mjukvara, samt hur data lagras.

19 § Datoriserade system som används i tillverkning och kontroll ska valideras innan de tas i bruk och efter ändring och sedan fortlöpande kontrolleras för att säkerställa tillförlitligheten.

20 § Det ska finnas dokumenterat vem som är behörig att göra ändringar i ett datoriserat systems mjukvara. Både hårdvara och mjukvara ska skyddas från åtkomst av obehöriga personer.

Vid ändringar av datoriserade systems hårdvara eller mjukvara ska det säkerställas att alla data fortfarande är tillgängliga minst i den utsträckning som anges i 7 kap. 12 §. Ändringar som genomförs ska dokumenteras och vara spårbara i kronologisk ordning.

21 § Det ska genomföras kontroll av att instruktionerna om hur arbete ska utföras när det datoriserade systemet inte fungerar efterlevs och att instruktionerna är ändamålsenliga. Kontrollen ska göras minst en gång per år.

22 § Användare av datoriserade system ska ha erforderlig utbildning och ska endast ha tillgång till de program och data som de har behörighet till.

5 kap. Tillverkning

Allmänt

1 § I alla tillverkningsmoment ska hygieniska aspekter beaktas så att risken för mikrobiologisk och annan kontamination minimeras.

Innan on‍-‍linetillverkning påbörjas ska tillverkningsprocessen ha validerats och genom dokumentation upprepat visats ge åsyftade resultat inom definierade gränser. Därefter ska tillverkningsprocessen övervakas och kontrolleras av personer med adekvat utbildning och kompetens.

Utgångsmaterial

2 § Medicintekniska produkter ska förvaras i för detta anpassat rum eller utrymme som ska hållas låst eller under uppsikt. Rummet eller utrymmet ska medge att produkterna förvaras på ett överskådligt sätt och i god ordning. Produkterna ska skyddas mot nedsmutsning och förvaras så att sterilitet för sterila produkter bibehålls.

Utgångsmaterial som har dragits in, som ska reklameras eller av annan anledning inte får användas i tillverkningen ska hållas åtskilda från övrigt utgångsmaterial.

3 § Hemofiltrationskoncentraten ska vara CE‍-‍märkta medicintekniska produkter och uppfylla kraven i Europafarmakopén.

4 § Vid inköp av dialyskoncentrat ska det finns en specifikation avseende kravställning på dialyskoncentratets innehåll, så kallad inköpsspecifikation.

5 § Efter brytning av koncentratbehållare ska koncentratet skyddas mot kontamination.

Ingångsvatten

6 § Ingångsvattnet ska ha minst samma kvalitet som dricksvatten. Regler om dricksvatten finns i Livsmedelsverkets föreskrifter (LIVSFS 2022:12) om dricksvatten. (HSLF‍-‍FS 2023:17)

Utförda analyser av ingångsvattnet ska dokumenteras och ingå i den tekniska dokumentationen.

En skriftlig överenskommelse ska träffas som reglerar skyldighet för vattenverket eller leverantören att meddela ändringar av betydelse för leverans av ingångsvatten eller ingångsvattnets kvalitet samt vidtagna åtgärder. Dialysenheten ska ha beredskapsrutiner för att kunna vidta relevanta åtgärder i samband med sådana ändringar.

Vatten för tillredning

7 § Ingångsvatten ska renas till vatten för tillredning genom omvänd osmos eller destillation.

Vatten för tillredning ska uppfylla kvalitetskraven i bilaga 2.

Halten av andra joner än de som nämns i bilaga 2 och som på grundval av kunskap om ingångsvattnets innehåll av joner och förekomst av metaller i legeringar i använd utrustning bedöms vara möjliga kontaminanter, ska bestämmas. Vid behov ska lokala gränsvärden fastställas och dokumenteras.

8 § Ledningsförmågan hos vatten för tillredning ska kontrolleras kontinuerligt on‍-‍line med konduktometer i systemet. Kalibrering av konduktometern ska ske årligen och regelbundet. Daglig kontroll av ledningsförmågan ska utföras och dokumenteras. Gränsvärde för ledningsförmåga ska vara fastställt och larmgränser sättas så att förändrad avskiljningsförmåga hos membranet för omvänd osmos säkert observeras.

Hemofiltrationsvätska

9 § Hemofiltrationsvätska ska uppfylla kraven i bilaga 2. Sterilitet för hemofiltrationsvätska ska vara säkerställd genom en validerad process. Kontroll ska göras av slutfiltrets integritet före och om tekniskt möjligt efter användning för att kunna säkerställa steriliteten.

6 kap. Kontroller

Provtagnings- och kontrollprogram

1 § Varje dialysenhet ska ha ett skriftligt kontrollprogram avseende ingångsvatten, vatten för tillredning och hemofiltrationsvätska. Kontrollen ska initialt ske i enlighet med den frekvens som anges för rutindrift i bilaga 1.

Kontrollfrekvensen kan glesas ut när tillräcklig erfarenhet av systemet föreligger, med undantag för vad som enligt bilaga 1 inte får glesas ut vid rutindrift. Beslut avseende utglesning av provtagning samt underlag för ett sådant beslut ska vara dokumenterade samt godkända av sakkunnig person och medicinskt ansvarig för tillverkningen med ansvar för hemofiltrationsvätskans kvalitet.

2 § Dokumenterade provtagningsrutiner för såväl kemisk som mikrobiologisk kontroll av ingångsvatten, vatten för tillredning och hemofiltrationsvätska ska utarbetas med hänsyn till de särskilda rekommendationer som gäller för den utrustning som används.

Provtagningsrutiner för mikrobiell kontroll ska utformas i samråd med vårdhygienisk expertis.

3 § Provtagning av hemofiltrationsvätska ska ske så nära patient som möjligt och på sådant sätt att kontamination undviks. Om spolning av dialysmaskinen görs innan patienten kopplas upp ska motsvarande spolning av systemet göras före provtagning.

4 § Provtagningskärl ska vara speciellt anpassade för de kontroller som ska göras.

5 § Prover för bestämning av mikroorganismer och endotoxiner ska kyltransporteras om avståndet till laboratoriet kräver längre transport.

Kvalitetskontroll

6 § Dialysenheten ska ha skriftligen överenskommet samarbete med mikrobiologiskt och kemiskt laboratorium, så att erforderliga analyser av ingångsvatten, vatten för tillredning samt hemofiltrationsvätska kan utföras i så nära anslutning som möjligt till tillverkning och behandling.

7 § Det ska finnas tillräckliga resurser för utförande av erforderliga mikrobiologiska och kemiska analyser.

8 § Apparatur som ställs upp på dialysenheten för kontroll av kemisk sammansättning av hemofiltrationsvätska ska valideras för ändamålet samt regelbundet kalibreras.

9 § Dokumentation av tillverkning och resultat av utförda kontroller ska granskas av utsedd behörig person. Bedömning av mikrobiologisk kontroll ska utföras av vårdhygienisk expertis eller mikrobiologiskt laboratorium. Sakkunnig person ska regelbundet gå igenom resultaten och ansvarar för att trendanalyser finns. Vid avvikelser från specificerade anvisningar och krav ska åtgärder omgående vidtas för att undanröja orsakerna till avvikelsen och förhindra upprepning därav.

10 § Vid klinisk misstanke om bakteriemi eller endotoxinemi som är relaterad till dialysbehandlingen ska det tas prov från dialysmaskinen för mikrobiologisk kontroll samt kontroll av endotoxinförekomst. Resultaten ska bedömas i samråd med klinisk bakteriolog eller vårdhygienisk expertis. Om resultaten inte är godtagbara, ska nytt prov av dialysvätskan för kontroll tas omedelbart. Baserat på provresultaten ska lämpliga åtgärder vidtas. Åtgärderna ska avslutas med provtagning vid tappställe. Kontrollen av viabla mikroorganismer ska omfatta såväl en bedömning av den mikrobiella floran som bestämning av antal mikroorganismer.

11 § Kontrollmetoder ska vara validerade så att kontroll inom specificerade gränser kan utföras. Om medicintekniska produkter används för kontroller ska dessa kontrolleras för att visa att angiven känslighet uppnås.

12 § Analys av vatten för tillredning och hemofiltrationsvätska ska ske enligt metoder i monografier som anges i bilaga 2. Andra analysmetoder får användas under förutsättning att det visas att metoderna är likvärdiga eller bättre än de metoder som anges i farmakopén.

7 kap. Dokumentation

1 § Skriftliga instruktioner och metodanvisningar ska finnas för alla arbetsmoment och aktiviteter som styrs av god tillverkningssed och som utförs på dialysenheten. Instruktioner ska säkerställa att arbetet utförs på ett standardiserat sätt.

Instruktioner ska finnas för åtminstone:

1. program för egeninspektion,
2. organisation och ansvarsfördelning,
3. utbildning av personal,
4. rengöring, skötsel och underhåll av utrustning och lokaler,
5. kvalificerings- och valideringsprocesser,
6. hantering av data och datoriserade system samt säkerhetssystem och behörighet till dessa,
7. inköp,
8. kontroll och förvaring av produkter,
9. tillverkning och kontroll,
10. sammanställning och uppföljning av analysresultat,
11. avvikelsehantering, samt
12. hantering av utgångsmaterial som återkallats eller av annan anledning inte får användas.

Instruktioner och metodanvisningar ska finnas lätt tillgängliga vid berörda arbetsplatser.

2 § Redovisande dokumentation ska finnas för samtliga utförda åtgärder och aktiviteter som är kopplade till instruktioner. Den redovisande dokumentationen ska göra det möjligt att följa varje steg i tillverkningen, från vattenrening till färdig hemofiltrationsvätska.

Redovisande dokumentation ska innehålla fullständig information om alla relevanta aspekter rörande respektive moment. Dokumenten ska vara tydligt utformade, lätta att läsa och ha ett otvetydigt innehåll.

När uppgifter förs in i redovisande dokument ska detta göras på ett tydligt, läsbart och outplånligt sätt. Det ska finnas tillräcklig plats för dessa anteckningar. Införandet av uppgifter ska ske i anslutning till respektive aktivitet.

Redovisande dokumentation och uppgifter som förs in i redovisande dokumentation ska dateras och signeras av den som upprättar dokumentationen. För redovisande dokumentation som inte förs i loggbok eller i annan sammanbunden form ska sidnummer anges.

3 § Ändringar i tillverkningsprocessen ska vara dokumenterade och godkända av sakkunnig person samt ansvariga nyckelpersoner.

4 § Samtliga styrande och redovisande dokument ska innehålla uppgifter om version och vara fastställda av verksamhetschef eller av denne utsedd person. Sakkunnig person ska godkänna dokument som styrs av god tillverkningssed. Styrande dokument ska hållas aktuella och regelbundet gås igenom med berörd personal.

5 § Ändringar av införda data i redovisande dokument ska dateras, signeras och skälet till ändringen ska anges. Ändringar av data i redovisande dokument ska godkännas av motsvarande funktion som godkänt ursprunglig data. Ändringen ska göras så att den ursprungliga texten går att läsa.

6 § Kopiering av styrande och redovisande dokument från ett original ska ske på sådant sätt att inga fel uppstår vid kopieringen. Det ska klart framgå av dokumenten vilka som är kopior respektive original. Det ska finnas dokumenterat vilka styrande dokument som det ska finnas kopior av samt antalet kopior och vart dessa kopior har distribuerats. När ett dokument eller del därav blir ersatt ska alla existerande kopior dras in eller förstöras och ersättas. Det ska utses en ansvarig person för hantering av kopior av styrande och redovisande dokument.

7 § Dokument som styrs av god tillverkningssed ska regelbundet granskas och vid behov revideras för att säkerställa att dokumenten är aktuella.

8 § Avsteg från fastställda instruktioner eller metodanvisningar ska dokumenteras, godkännas samt dateras och signeras av nyckelpersoner ansvariga för den del av tillverkningsprocessen som ändringen rör. Det ska i dokumentationen framgå orsak till ändringen och på vilka grunder beslutet fattats samt att sakkunnig person godkänt avstegen.

9 § Anskaffning, identitetsbeteckning, kvalificering, validering, kalibrering, ibruktagande, service, underhåll, rengöring, reparation och kontroll för större eller viktig utrustning ska dokumenteras. Även städning och rengöring av lokalerna ska dokumenteras. Datum och ansvarig person för varje genomförd åtgärd ska anges i dokumentationen.

Spårbarhet

10 § Det ska finnas fullständig spårbarhet för använda utrustningar och utgångsmaterial som används i tillverkningen samt för utförda kvalitetskontroller.

11 § För varje tillverkningstillfälle av hemofiltrationsvätska ska det föras en rapport, i vilken följande ska anges:

• datum,
• klockslag,
• tillverkningens art och omfattning,
• art av och tillverkningsnummer för använda utgångsmaterial,
• vilken dialysmaskin som använts,
• tillverkande sjuksköterskas och kontrollerande sjuksköterskas namnteckning eller signum,
• eventuella tekniska komplikationer och/eller störningar i tillverkningsprocessen, samt
• eventuella avvikelser från gällande instruktioner.

Arkivering av dokumentation

12 § Dokumentation ska bevaras och hållas tillgänglig för tillsyn enligt följande.

1. Instruktioner i original i tre år efter att de upphört att gälla.
2. Valideringsdokumentation och redovisande dokumentation avseende utrustning för tillverkning av hemofiltrationsvätska under utrustningens livslängd samt i ytterligare tre år.
3. Redovisande dokumentation avseende tillverkning och kontroll inklusive rådata för vattenreningssystemet i tre år.
4. Redovisande dokumentation avseende rengöring, städning samt temperaturkontroller i utrymmen där material med temperaturkrav förvaras i tre år.
5. Dokumentation om utbildning som varje anställd har genomgått samt signaturlistor under hela anställningstiden och tre år från anställningens upphörande.

8 kap. Återkallelse av tillstånd och dispens

1 § Enligt 11 kap. 2 § läkemedelslagen (2015:315) får ett tillstånd enligt 8 kap. 2 § samma lag återkallas om någon av de väsentliga förutsättningar som var uppfyllda när tillståndet meddelades inte längre är uppfyllda eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte har följts.

2 § Läkemedelsverket kan om särskilda skäl föreligger i enskilda fall meddela undantag (dispens) från bestämmelserna i dessa föreskrifter.

Bilagor

Bilaga 1

Provtagningsfrekvens vid validering

Provtagningsfrekvens vid rutindrift

Bilaga 2

Kravspecifikationer

Grundföreskrift

Ändringsföreskrift