Ansöka om klinisk läkemedelsprövning

CTIS

CTIS (Clinical Trials Information System) är namnet på en gemensam webbportal och databas för kliniska prövningar inom EU och länder som ingår i det europeiska ekonomiska samarbetsområdet (EES). CTIS används av sponsorer av kliniska prövningar och täcker hela livscykeln för en klinisk prövning.

En enda ansökan med alla ansökningshandlingar lämnas in via CTIS. Läkemedelsverket skickar vidare de handlingar som Etikprövningsmyndigheten behöver för handläggning av ansökan, någon separat ansökan till Etikprövningsmyndigheten ska inte göras.

Läkemedelsverket skickar även vidare handlingar till berörda biobanker/Regionala biobankscentra (RBC) i det fall ansökan innefattar humanbiologiska prover.

Notera att om den kliniska prövningen även innefattar insamling av humanbiologiska prov rekommenderas sponsor starkt att dessutom skicka in en separat biobanksansökan direkt till RBC samtidigt med ansökan om klinisk läkemedelsprövning i CTIS. Mer information finns i stycket "Ansökningar som innefattar humanbiologiska prov".

För prövningsläkemedel som består av eller innehåller GMO ska en GMO-ansökan sändas in till Läkemedelsverket parallellt med att ansökan om klinisk prövning lämnas in via CTIS. Se mer information under rubriken ”Ansökningar som innefattar GMO” nedan.

All kommunikation mellan sponsor och medlemsstaternas myndigheter sker via CTIS. Det är viktigt att sponsor går in systemet med jämna mellanrum efter att en ansökan skickats in för att uppmärksamma och hinna besvara eventuell begäran om komplettering. Se flödesschema för tillståndsprocess nedan.

Mer information om CTR och CTIS:

Arbete i CTIS, registrering och inlogg

Ett EMA-konto behövs för att använda CTIS. Användare som redan har ett EMA-konto, som till exempel krävs för EudraVigilance eller SPOR, behöver inte skapa ett nytt konto.

Eudravigilance och SPOR (engelska):

Användare som inte har ett EMA-konto kan registrera detta via EMA Account Management.

EMA Account Management (engelska):

Sponsorer av kliniska prövningar måste bestämma vilken typ av arbetssätt de väljer att använda i CTIS, så kallad user management approach. ”Organisation-centric approach” är tänkt för organisationer som hanterar flera kliniska prövningar i CTIS och de måste registrera en så kallad CTIS High Level Administrator via EMA Account Management. High Level Administrator hanterar organisationens användare i CTIS och ger dessa olika roller. Organisationer ska se till att de är registrerade i EMA:s Organisation Management System (OMS).

Alternativt kan sponsor välja ”CT-centric approach” som är tänkt för mindre organisationer, särskilt akademiska sponsorer, som hanterar ett färre antal kliniska prövningar. För detta arbetssätt finns ingen High Level Administrator utan den användare som skapar en ansökan om klinisk prövning blir en så kallad ”CT Admin”.

”Organisation-centric approach” ger en översyn och kontroll över de kliniska prövningar som bedrivs inom organisationen och öppnar möjligheten att ha specifika användare som hanterar olika steg för en eller flera kliniska prövningar.

Exempel kan vara att skapa den initiala ansökan, besvara kompletteringsbegäran eller skicka in årliga säkerhetsrapporter. High Level Administrator kan skapa användare med olika behörighet för organisationen som helhet men också för en eller flera specifika ansökningar. Det senare kan användas för att ge användare från ett CRO-företag möjlighet att agera å sponsors vägnar för specifika steg gällande en eller flera prövningar.

När du har ett EMA-konto kan du logga in till CTIS.

Vetenskaplig och etisk granskning

Utredningen av en ansökan om klinisk läkemedelsprövning kommer sammanfattas i en utredningsrapport i två delar, del I (EU-gemensam) och del II (nationell).

En ansökan lämnas in i CTIS oavsett om ansökan är multinationell eller bara avser Sverige. Den rapporterande medlemsstaten (Reporting Member State, RMS) leder och koordinerar utredningen av den EU-gemensamma dokumentationen. Detta sker i tre steg:

• inledande bedömning av RMS
  • förslag till del I i utredningsrapporten
• samordnad granskning av alla berörda medlemsstater (Member State of concern, MSC)
  • granskning och synpunkter på del I i utredningsrapport
• konsolidering
  • RMS tar hänsyn till synpunkter från MSC och delger sponsor del I i utredningsrapporten.

I enlighet med CTR artikel 6 kommer RMS:s granskning av del I av ansökan att omfatta bland annat prövningens förväntade nytta samt risker och olägenheter för försökspersonen.

De nationella aspekterna i en klinisk läkemedelsprövning utreds av varje medlemsstat och utgör del II. I Sverige utförs den etiska granskningen av prövningen av Etikprövningsmyndigheten. I de fall där biobankslagen behöver tillämpas i den kliniska prövningen (till exempel vid humanbiologiska prover) tar Etikprövningsmyndigheten och Läkemedelsverket även emot ett utlåtande från berörd biobank/Regionalt biobankscentrum.

Sponsor får ett (1) nationellt beslut som innefattar både del I och del II av utredningsrapporten. Beslutet omfattar därmed både Läkemedelsverkets och Etikprövningsmyndighetens granskning av ansökan om klinisk läkemedelsprövning. Läkemedelsverket, Etikprövningsmyndigheten och (när tillämpligt) berörd biobank/Regionalt biobankscentrum deltar i granskningen av både del I och II av ansökan.

Även om Regionalt biobankscentrum utför en parallell granskning kan ett beslut om användning av humanbiologiska prover inte lämnas förrän en separat nationell ansökan sänts till Regionalt biobankcentrum.

Lämna in ansökan

Sponsor måste alltid lämna in del I av ansökan till de deltagande medlemsstaterna. Sponsor kan även välja att lämna in del II till en eller flera medlemsstater samtidigt som del I. Alternativt kan sponsor lämna in del II för de olika medlemsstaterna i efterhand, dock senast inom två år efter slutsats för del I. Om sponsor inte lämnar in del II inom två år efter slutsats för del I förfaller ansökan.

Ansöknings­handlingar - checklista

Bilaga I i CTR innehåller en checklista med den dokumentation som ska ingå för en första ansökan och som måste lämnas in via CTIS. I CTIS anges dokument som är obligatoriska för att det tekniskt ska vara möjligt att skicka in ansökan med (*).

Språk

Vilket språk ansökningsdokumentationen ska vara på bestäms av den svenska Läkemedelsförordningen (2015:458). Denna säger att ansökan ska vara skriven på svenska eller engelska. Det framgår också där att uppgifter som omfattas av punkterna 24 (protokollsynopsis), 59–73 (motsvarar del II) i CTR bilaga I ska vara skrivna på svenska och att annan dokumentation som är riktad till försökspersoner i en ansökan ska också vara skriven på svenska. I de fall uppgifter om biologiska prover enligt punkt 17 s i CTR bilaga I inges i ett separat dokument ska de uppgifterna vara skrivna på svenska. Mer information finns i stycket Ansökningar som innefattar humanbiologiska prov.

Ansökningshandlingar som accepteras på svenska eller engelska bör enbart lämnas in i en version. Sponsor bör alltså inte lämna in versioner på olika språk av samma handling.

Om flera sponsorer

Om en klinisk läkemedelsprövning har flera sponsorer ska information om deras respektive ansvar anges under rubriken ”Sponsor” (under fliken ”Part I”) i CTIS. När ansökan lämnas in bekräftar sponsor i CTIS att inlämnad information är fullständig och korrekt.

Avgift för ansökan

Ifyllt faktureringsunderlag bifogas via CTIS under rubriken ”Proof of payment of fee” (under fliken ”Form”).

För dokumentation i den EU-gemensamma delen, det vill säga aspekter som omfattas i del I av utredningsrapporten, gäller bland annat:

För dokumentation i den nationella delen, det vill säga aspekter som omfattas av del II i utredningsrapporten och som ska vara skrivna på svenska, gäller bland annat:

Ansökningar som innefattar humanbiologiska prov

Läkemedelsverket skickar ansökan om klinisk läkemedelsprövning till berörd biobank/RBC för yttrande, om den innefattar humanbiologiska prov och i de fall Biobankslag (2023:38) om biobanker i hälso- och sjukvården med mera behöver tillämpas.

Notera att sponsor rekommenderas starkt att skicka in en separat biobanksansökan direkt till RBC samtidigt med ansökan om klinisk läkemedelsprövning i CTIS.

Syftet med informationsdelningen är att ett RBC kan bedöma den dokumentation som berör humanbiologiska prov parallellt med handläggningen hos Etikprövningsmyndigheten och/eller Läkemedelsverket. Finns det ett behov av komplettering i biobanksavseende kan det därmed åtgärdas under den initiala tillståndsprocessen i CTIS, istället för att åtgärdas i efterhand via ändringsansökan vilket påskyndar processen med biobanksansökan avsevärt.

Läkemedelsverket rekommenderar sponsor att ta kontakt med RBC tidigt under planeringen av den kliniska prövningen, för att få rådgivning gällande tillgång till biologiska prover och utformning av biobanksansökan. Kontaktuppgifter och mer information om processen vid kliniska prövningar publiceras på Biobank Sveriges webbplats.

Svensk mall ”Följsamhet med regler för hantering av biologiska prov” kan användas för att ladda upp information under ”Compliance with use of Biological samples” under del II i CTIS.

Ansökningar som innefattar GMO

Läkemedelsverket är tillsynsmyndighet för läkemedel där avsiktlig utsättning av genmodifierad organism (GMO) sker i miljön. Läkemedel för avancerad terapi kan utgöra GMO. Exempel på detta är virusvektorer, celler som genetiskt modifierats med virala vektorer (CAR-T-celler med flera), genetiskt modifierade bakterier och celler som modifierats med CRISPR-tekniken. Plasmider som inte är integrerande eller replikerande liksom celler som genetiskt modifierats med en icke-integrerande eller icke-replikerande plasmid räknas inte som GMO.

För prövningsläkemedel som består av eller innehåller GMO ska en GMO-ansökan sändas in till Läkemedelsverket parallellt med att ansökan om klinisk prövning lämnas in via CTIS. Skicka den till registrator@lakemedelsverket.se och hänvisa till EU-prövningsnumret för den ansökan om klinisk prövning det berör.

GMO-ansökan ska utföras i enlighet med EU-direktiv 2001/18/EG, Förordning (2002:1086) och LVFS 2004:10.

GMO-ansökan ska innehålla följande:

• Miljöriskbedömning (ERA) i enlighet med EU-direktiv 2001/18/EG, bilaga II och IIIA. Ska skrivas på engelska.
• Kvitto på att Summary Notification Information Format (SNIF) utformad i enlighet med rådets beslut 2002/813/EG har skickats in till EU-kommissionen (se Part B notifications (experimental releases) – GMO's other than plants via länken "GMO-register" nedan.
• Kort sammanfattning (½–1 A4) av prövningen på svenska med fokus på GMO-delen (publiceras på Läkemedelsverkets webbplats och i EU‍-‍kommissionens GMO-register).

Miljöriskbedömningen ska innehålla en miljöriskanalys och ska skrivas på engelska.

Avsiktlig utsättning av GMO i miljön anses ha skett i och med att det GMO-innehållande prövningsläkemedlet har administrerats till patient. En klinisk prövning med GMO får inte starta förrän Läkemedelsverket har godkänt GMO-ansökan.

Notera att tillverkning, transport (inomhus), förvaring (hos till exempel sjukhusapoteksfunktionen), administrering och avfallshantering avseende kliniskt prövningsläkemedel som består av eller innehåller genetiskt modifierade mikroorganismer (GMM), regleras av Arbetsmiljöverkets föreskrifter om innesluten användning av genetiskt modifierade mikroorganismer (AFS 2011:2).

Om dessa aktiviteter ingår i verksamheten, behöver verksamhetsutövaren (vanligen arbetsgivare med organisationsnummer) inge en anmälan om F- eller L-verksamhet till Arbetsmiljöverket 45 dagar innan aktivitet påbörjas.

Mer information finns på Arbetsmiljöverkets webbplats.

Tillståndsprocess

Flödesschema för tillståndsprocess – första ansökan

Validering och RMS-val

• Sponsor lämnar in ansökan om klinisk läkemedelsprövning till alla MSC via CTIS och förslår en RMS om prövningen ska gå i flera länder.
• En RMS utses och ansökan valideras inom tio kalenderdagar.
• Om ansökan inte är valid meddelas sponsor detta via CTIS. Sponsor har upp till tio dagar på sig att komplettera ansökan. Om tidsfristen överskrids förfaller ansökan.
• Efter inkommen komplettering ska RMS göra en final validering av ansökan inom femdagar. Är ansökan fortfarande inte valid förfaller den.

Granskning av del I

• Är ansökan valid ska RMS i samråd med MSC inom 45 dagar granska ansökan och avgöra om den kan godkännas eller behöver kompletteras.
• Om ansökan inte kan godkännas meddelas sponsor detta via CTIS. Sponsor har upp till tolv dagar på sig att komplettera ansökan. Om tidsfristen överskrids förfaller ansökan.
• Efter inkommen komplettering ska RMS i samråd med MSC inom 19 dagar göra en final granskning av ansökan, skriva en utredningsrapport och sätta en slutsats för del I. Slutsatsen kan vara godtagbar, godtagbar med villkor eller ej godtagbar. Sponsor meddelas slutsats och får tillgång till den finala rapporten via CTIS. Det datum då rapporten görs tillgänglig för sponsor via CTIS kallas rapporteringsdatum.
• Om den kliniska prövningen omfattar läkemedel för avancerad terapi eller läkemedel enligt definitionen i punkt 1 i bilagan till EU-förordning 726/2004 får RMS förlänga utredningsperioden med högst 50 dagar utöver de tidigare nämnda 45 dagarna.

Granskning av del II

• Är ansökan valid ska det nationella medlemslandet inom 45 dagar granska ansökan och avgöra om den kan godkännas eller behöver kompletteras.
• Om ansökan inte kan godkännas meddelas sponsor detta via CTIS. Sponsor har upp till tolv dagar på sig att komplettera ansökan. Om tidsfristen överskrids förfaller ansökan. Efter inkommen komplettering ska det nationella medlemslandet inom 19 dagar göra en final granskning av ansökan, skriva en utredningsrapport och sätta en slutsats för del II. Slutsatsen kan vara godtagbar, godtagbar med villkor eller ej godtagbar. Sponsor meddelas slutats och får tillgång till den finala rapporten via CTIS.

Beslut

• När både del I och del II har en slutsats, fattas beslut för ansökan inom fem dagar. Det datum då sponsor får detta beslut via CTIS kallas underrättelsedatum. Beslutet baseras på delarnas respektive slutsatser. Är båda delarna godtagbara (med eller utan villkor) fattas beslut om tillstånd (med eller utan villkor). Är någon del ej godtagbar fattas beslut om avslag.
• För Sveriges del får Läkemedelsverket invända mot RMS:s slutsats i del I i utredningsrapporten. Exempelvis om verket anser att deltagandet i den kliniska prövningen skulle leda till att en försöksperson får sämre behandling än om man följt normal klinisk praxis i Sverige.
• Om ingen försöksperson har inkluderats i prövningen i en MSC inom två år efter underrättelsedatumet upphör tillståndet att gälla i den MSC, om inte sponsor har begärt en förlängning som har beviljats.
• En prövning kan beviljas tillstånd med villkor om risk/nytta balansen är positiv men det finns information som av sin karaktär inte ännu finns tillgänglig.
• Om ett berört medlemsland anser att de aspekter som rör del I eller II i utredningsrapporten inte är uppfyllda eller om Etikprövningsmyndigheten har avgett ett negativt yttrande, ska det berörda medlemslandet avslå ansökan. Sponsor har möjlighet att överklaga detta beslut.

Återkallelse

Sponsor kan återkalla en ansökan när som helst fram till rapporteringsdatum för del I. Återkallandet gäller då för samtliga MSC. Skälen till återkallandet ska tillkännages via CTIS. Efter rapporteringsdatum för del I, men innan del II lämnas in, kan ansökan återkallas för ett enskilt medlemsland eller för samtliga medlemsländer. Efter ett återkallande för samtliga MSC kan prövningsansökan skickas in på nytt (resubmission) som en ny ansökan.

Vinterklockstopp (Winter clock stop)

Varje år pausas alla pågående ansökningar i CTIS mellan 22 december (kl. 23:59.59) och 8 januari (kl. 00:00:01). Det innebär att inga deadlines infaller under denna period utan förskjuts framåt. Detta hanteras automatiskt i CTIS.

Förnyad ansökan

Efter ett tidigare avslag eller återkallelse av en ansökan (för samtliga MSC) kan sponsor, enligt CTR artikel 13, lämna in en förnyad ansökan (resubmission) om tillstånd för samma kliniska prövning. Den ansökan kommer att betraktas som en ny ansökan om tillstånd för klinisk läkemedelsprövning och följebrevet ska bland annat:

• ange EU-prövningsnumret för den tidigare ansökan om klinisk läkemedelsprövning
• innehålla spårade ändringsmarkeringar där det framgår vilka ändringar som gjorts jämfört med i den tidigare inlämnade ansökan
• om tillämpligt, ange hur eventuella kvarstående frågor i den första ansökan har lösts.

Senare tillägg av berörd medlemsstat

En ansökan om att lägga till ytterligare ett eller flera medlemsländer till en klinisk läkemedelsprövning som redan beviljats tillstånd kan lämnas in via CTIS först efter underrättelsedatum för det första beslutet. Ansökan om tillägg av ytterligare medlemsland kan inte göras under tiden som ansökan om väsentlig ändring av prövningen är under utredning. Det medlemsland som var RMS för det första tillståndsförfarandet kommer att vara RMS även för ansökan om ytterligare medlemsländer. Mer information om tillståndsförfarandet för tillägg av ytterligare medlemsland finns i artikel 14 i CTR.