God tillverkningssed för prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel

Detta krav gäller alla led i tillverkningen: produkttillverkning, packning/ompackning, märkning/ommärkning/blindning, eventuell import från land utanför EU/EES samt frisläppning inom EU/EES.

Frisläppning ska göras av en sakkunnig person (Qualified person – QP). Samma regler gäller för tilläggsläkemedel (Auxiliary medicinal product – AxMP) som inte är godkända för försäljning.

För att erhålla tillverkningstillstånd, ska tillverkning ske enligt god tillverkningssed (Good manufacturing practice – GMP). Regler avseende god tillverkningssed för IMP beskrivs i förordning (EU) 2017/1569.

Till förordningen har EU-kommissionen publicerat riktlinjer. I förordningen och i riktlinjerna finns dessutom referenser till kapitel och annex i EU-GMP (Eudralex Volume 4).

GMP-intyg vid ansökan om klinisk prövning – produkttillverkning

För IMP och AxMP som inte är godkända för försäljning, ska hela tillverkningskedjan redovisas i ansökan. Normalt sett redovisas tillverkningskedjan i kvalitetsdokumentationen för läkemedlet (Investigational Medicinal Product Dossier – IMPD).

Beroende på var tillverkning sker, ska nedan angivna dokument bifogas ansökan om klinisk prövning för att intyga att tillverkarna följer god tillverkningssed.

Tillverkning i Sverige:

• kopia av gällande tillverkningstillstånd eller GMP-certifikat, eller enbart hänvisning till tillståndets nummer.

Tillverkning inom övriga EU/EES:

• kopia av gällande tillverkningstillstånd eller GMP-certifikat och vid behov en översättning till engelska eller svenska.

Tillverkning i land utanför EU/EES, med vilket EU har gällande avtal (Mutual Recognition Agreement – MRA):

• QP-deklaration eller kopia av gällande tillverkningstillstånd eller GMP-certifikat från det aktuella landets utfärdande myndighet
  
  • i QP-deklarationen intygar importörens QP att tillverkningen av det aktuella prövningsläkemedlet i land utanför EU/EES sker i enlighet med EU-GMP eller likvärdig standard. Av deklarationen ska det tydligt framgå vad QP baserar sin bedömning på, normalt sett en audit.
  • MRA är bilaterala avtal mellan EU och varje enskilt land, vilket innebär att avtalens innehåll varierar. Till exempel ingår inte tillverkning för kliniska prövningar (IMP) i alla MRA. När det finns ett MRA som innefattar IMP mellan EU och landet där tillverkningen sker, krävs inte QP-deklaration enligt ovan, utan det räcker att bifoga tillverkningstillstånd eller GMP-certifikat.
• kopia av gällande tillverkningstillstånd eller GMP-certifikat för tillverkare ansvariga för import respektive frisläppning inom EU/EES.

Tillverkning i land utanför EU/EES, med vilket EU inte har ett MRA:

• QP-deklaration (se mer information om QP-deklaration ovan)
• kopia av gällande tillverkningstillstånd eller GMP-certifikat för tillverkare ansvariga för import respektive frisläppning inom EU/EES.

Generellt gäller att frisläppande QP ska säkerställa att alla tillverkare involverade i tillverkningskedjan uppfyller tillämpliga krav, genom GMP-mässiga processer för audits och leverantörsstyrning, inklusive kvalitetsavtal. Mall för QP-deklaration finns i EudraLex Volume 10, Clinical trial guidelines, Chapter III.

GMP-intyg vid ansökan om klinisk prövning - tillverkning av aktiv substans

För kemiskt framställda aktiva substanser rekommenderas tillverkning enligt EU-GMP Part II, sektion 19. GMP-intyg behöver dock inte skickas in vid ansökan om klinisk prövning. Tillverkaren av IMP ska likväl säkerställa att den aktiva substansen tillverkas enligt lämplig, riskbaserad, GMP-nivå genom audits och leverantörsstyrning, inklusive kvalitetsavtal.

För bioteknologiskt framställda aktiva substanser och läkemedel för avancerad terapi (Advanced Therapy Medicinal Products – ATMP) ska tillverkning ske enligt EU-GMP Part II (se särskilt Annex 2) respektive Part IV. GMP-intyg ska bifogas ansökan enligt ovanstående beskrivning för tillverkning av IMP.