Från start till resultat av klinisk läkemedelsprövning

Definitioner

I EU-förordning 536/2014 (Clinical Trials Regulation, CTR) ges bland annat definitioner för:

Sponsors ansvar

Artiklarna 36–39 i CTR beskriver sponsorns skyldigheter i samband med en klinisk prövnings start, slut, eventuella tillfälliga avbrott, förtida avslutande samt redovisning av slutresultat. Artiklarna anger inom vilka tidslinjer som sponsor, via CTIS, ska anmäla dessa händelser till varje berörd medlemsstat (Member State of concern, MSC).

Händelser att anmäla är bland annat:

• när en klinisk prövning startar
• när första försökspersons första besök sker i varje enskild medlemsstat
  • Viktigt att notera är att om ingen försöksperson har inkluderats i en MSC inom två år, upphör tillståndet att gälla i den MSC. Observera att status för prövningen ändras automatiskt till ”expired” i CTIS 2 år och 15 dagar efter tillståndsbeslutet för prövningen om sponsor inte angett ett datum under den rubrik som i nuläget benämns ”Recruitment start date”.
• när rekryteringen avslutats i varje enskild medlemsstat
• när en klinisk prövning avslutats i samtliga medlemsstater och även i berörda tredjeländer
• om prövningen tillfälligt avbryts (temporary halt) i samtliga medlemsstater av skäl som inte påverkar nytta/riskförhållandet (exempelvis brist på prövningsläkemedel) och när prövningen eventuellt återupptas i alla MSC
• en klinisk prövning som tillfälligt avbrutits och inte återupptas inom två år
• om prövningen tillfälligt avbryts eller avslutas i förtid på grund av att nytta/riskförhållandet ändras (exempelvis relaterat till säkerhet, brist på effekt eller kvalitetsproblem med prövningsläkemedel). Det kan i vissa fall vara relaterat till så kallade brådskande säkerhetsåtgärder (Urgent Safety Measures, USM). Återupptagandet av sådan klinisk prövning utgör en väsentlig ändring.

Inom ett år från det att den kliniska prövningen har avslutats i alla MSC ska följande lämnas in:

• en sammanfattning av resultaten av kliniska prövningen enligt bilaga IV i CTR
• en sammanfattning skriven för lekmän enligt bilaga V i CTR.

Detta gäller oavsett vilka resultat som framkommit i prövningen.

Tidsgränsen för att rapportera resultat från en klinisk prövning på barn där prövningsläkemedlet är godkänt och prövningens sponsor är läkemedlets innehavare av marknadsföringstillstånd är 6 månader. Detta framgår av artikel 46 i EU-förordning 1901/2006.

Genomförande

Läkemedelsverket får in många frågor relaterade till olika delar av klinisk läkemedelsprövning och Good Clinical Practice (GCP). Här har vi sammanställt några viktiga aspekter att tänka på.

Informationen är inte heltäckande men fångar in och förtydligar några av de områden relaterade till klinisk läkemedelsprövning och GCP där frågor ofta uppstår.

Mer information finns även på europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA:s) webbplats (engelska).

Screeninglista

En screeninglista (ICH GCP 8.3.20) har ett flertal syften. Ett syfte är att verifiera att försökspersonerna inte selekterats in i den kliniska läkemedelsprövningen. Screeninglistan är också ett verktyg för sponsorn för att verifiera om något av inklusions- eller exklusionskriterierna försvårar inklusionen av försökspersoner i prövningen.

Screeninglistan ska innehålla information om vilka försökspersoner som screenats och orsak för dem som inte har inkluderats i prövningen. Eftersom screeningdata är tillgänglig för sponsorn ska försökspersonernas identitet inte framgå.

Exempel på screeninglista finns tillgänglig på Apotekarsocietetens webbplats.

Patient­identifierings­lista

Syftet med listan är att vid behov snabbt kunna identifiera de försökspersoner som erhållit prövningsläkemedel. Listan ska därför, i Sverige, innehålla namn och fullständigt personnummer eller motsvarande. Exempel på patientidentifieringslista finns tillgänglig på Apotekarsocietetens webbplats.

Prövarens prövningspärm

Vid genomförandet av en klinisk prövning är prövaren ansvarig för att all relevant dokumentation enligt ICH GCP och regelverk finns på prövningsstället. Det finns ingenting i regelverket som kräver att dokumentation ska ske på sponsorns mallar. Om prövningsstället har egna rutiner och mallar för att dokumentera relevant information kan de som ett alternativ använda dessa. Företagets interna instruktioner (SOP:ar) gäller för sponsorns personal, men inte för personal på prövningsstället.

Investigational New Drug-prövningar i Sverige

Alla prövningar som genomförs i Sverige ska genomföras enligt gällande regelverk i Sverige. Genom att signera Form FDA 1572 förbinder sig prövaren att även genomföra prövningen enligt amerikansk lag (21 CFR part 312). Det bör då säkerställas att dessa regelverk är förenliga.

Det finns inga krav från FDA att kliniska prövningar utanför USA ska genomföras under en Investigational New Drug (IND) och detta är klart beskrivet i deras regelverk. Där beskrivs också vad FDA förväntar sig om IND-prövningar trots detta genomförs utanför USA.

FDA:s ståndpunkt i dessa frågor finns beskriven i Frequently Asked Questions - Statement of Investigator (Form FDA 1572) och i regelverket runt 21 CRF 312.120.

Uppgifter i patientjournalen

För försökspersoner som vårdas inom ramen för en klinisk prövning ska patientdatalagen (2008:355) följas. Patientjournalens innehåll är klart definierat i 3 kap. 6§:

"En patientjournal ska innehålla de uppgifter som behövs för en god och säker vård av patienten. Om uppgifterna finns tillgängliga, ska en patientjournal alltid innehålla

1. uppgift om patientens identitet
2. väsentliga uppgifter om bakgrunden till vården
3. uppgift om ställd diagnos och anledning till mera betydande åtgärder
4. väsentliga uppgifter om vidtagna och planerade åtgärder
5. uppgift om den information som lämnats till patienten och om de ställningstaganden som gjorts i fråga om val av behandlingsalternativ och om möjligheten till en förnyad medicinsk bedömning.

Patientjournalen ska vidare innehålla uppgift om vem som har gjort en viss anteckning i journalen och när anteckningen gjordes."

Detta innebär att det ska framgå att patienten deltar i en klinisk prövning och vad prövningen innebär i form av behandling, doser och behandlingstider. Vidare ska det framgå att patienten informerats och lämnat sitt skriftliga samtycke till att delta i prövningen. Uppgifter som samlas in enbart för en klinisk prövning, utan relevans för patientens normala sjukvård, kan noteras i andra källdatadokument, exempelvis i CRF eller arbetsblad

Enligt patientdatalagen 3 kap. 7§ ska journalen också innehålla uppgifter som krävs enligt andra lagar.

Källdata

Källdata definieras i ICH GCP 1.51 och 4.9.0. Läkemedelsverket förväntar sig att prövaren/kliniken samlar in källdata i källdatadokument som uppfyller kraven i ICH GCP(R2). Det innebär att källdata måste dokumenteras på ett sådant sätt att det går att bekräfta vem som har skrivit och när, de ska vara läsbara och korrekta/kompletta, i original samt samlas in löpande (samtida). Därtill ska källdata vara bestående och ändringar i källdata ska göras med spårbarhet (ändringar ska inte skymma det som stod från början, samt förklaras vid behov).

Beskrivning av källdata finns också på EMA:s webbplats, Frågor och Svar GCP (engelska), ”GCP matters”, Fråga 3; How and where should source data be defined?

CRF som källdata

Uppgifter i Case Report Form kan vara källdata i de fall data registreras direkt i CRF och det anges i prövningsprotokollet att CRF kan innehålla källdata (ICH GCP 6.4.9). Eftersom rutinerna kan variera mellan prövningsställen bör ett separat dokument upprättas på respektive prövningsställe som förklarar var olika typer av källdata registreras. Detta källdatahänvisningsdokument signeras och dateras av ansvarig prövare och sponsorns representant före start av prövningen, förslagsvis vid initieringsbesöket. Om arbetssättet förändras under prövningens gång ska källdatahänvisningsdokumentet uppdateras.

Exempel på källdatahänvisningsdokument (source data location agreement) finns tillgängligt på Apotekarsocietetens webbplats.

Kopia av källdatadokument

Om en kopia tas av ett källdatadokument, med intentionen att kopian ska ersätta originalhandlingen, måste det säkerställas att kopian uppfyller definitionen på certifierad kopia i ICH GCP 1.63.

Monitorerings­frekvens och typ av monitorering

Sponsor ska för varje enskild klinisk prövning besluta om omfattning och typ av monitorering. I Addendum till ICH-GCP E6 (R2) beskrivs att beslutet ska grundas på ett riskbaserat angreppssätt och att sponsor ska dokumentera den logiska grunden för vald monitoreringsstrategi, till exempel i en monitoreringsplan. Prövningens typ och upplägg, tidigare kunskaper om prövningsläkemedlet och prövningsställets erfarenhet av prövningar är exempel på viktiga faktorer för att avgöra vilken frekvens och typ av monitorering som är lämplig. Sponsor ansvarar även för att under prövningens genomförande fånga upp och åtgärda det som upptäcks under monitorering, och att vid behov uppdatera planen baserat på detta.

ICH GCP specificerar två typer av monitorering; på plats på prövningsstället (on-site) respektive central monitorering. Begreppet central monitorering fanns även i ursprungsversionen av ICH GCP men förtydligades i R2 (Addendum), där det definieras som ”a remote evaluation of accumulating data, performed in a timely manner, supported by appropriately qualified and trained persons (e.g. data managers, biostatisticians)”.

I ICH GCP 5.18.4 listas de många olika aktiviteter (inklusive källdataverifiering) som ingår i monitorns uppdrag för att säkerställa att prövningen genomförs och dokumenteras på ett korrekt sätt. En viktig grund för behovet av källdataverifiering och monitorering på prövningsstället är ansvaret att värna om och skydda konfidentialiteten, och inte riskera att åsidosätta patienternas integritet.

EMA såväl som FDA har på sina respektive webbplatser publicerat så kallade ”reflection papers” (engelska) som vägledning vad gäller riskbaserad monitorering.

Vägledning från EU-kommissionen finns även i detta dokument som refererar till CTR och bland annat tar upp riskbaserad monitorering (engelska).

Sekretess­förbindelse

Enligt patientdatalagen (2008:355) har enbart personal som har aktiv del i försökspersonens behandling tillgång till den aktuella journalen. Den journalansvarige på respektive klinik är ansvarig att se till att monitorns tillgång till journalhandlingar sker i enlighet med gällande lagar och interna rutiner.

En sekretessförbindelse undertecknas av den som får tillgång till patientjournalerna och av den som är ansvarig för dessa på kliniken, vilket ofta är verksamhetschefen. Enligt praxis görs detta även om monitorn är anställd på samma sjukhus.

Exempel på sekretessförbindelse finns tillgänglig på Apotekarsocietetens webbplats.

Om prövningen genomförs hos en offentlig vårdgivare ska hänvisning ske till offentlighets- och sekretesslagen (2009:400, 25 kap. 1 §) och i privat regi hänvisas till patientsäkerhetslagen (2010:659, 6 kap. 16 §).

Initieringsrapport i prövarpärmen

Initieringsrapporten är ett essentiellt dokument som ska finnas i prövarpärmen enligt ICH GCP 8.2.20. Syftet med rapporten är att dokumentera verifieringen av att prövningsstället är klart för att börja inkludera försökspersoner i prövningen. I detta ingår bland annat att:

• alla godkännanden finns
• all dokumentation och allt material finns på plats
• prövningens procedurer diskuterats med prövaren och andra medarbetare.

Rapporten är monitorns kvalitetsstämpel på prövningsstället och bör därför inte bara innehålla ett antal kryssfrågor, utan verkligen dokumentera vad som har diskuterats och överenskommits.

Källdatagranskning av patientjournaler i elektroniska system

Den journalansvarige på respektive klinik är ansvarig att se till att monitorns tillgång till journalhandlingar sker i enlighet med gällande lagar och interna rutiner.

På många prövningsställen kan inte monitorn få direktåtkomst till den elektroniska patientjournalen via egen inloggning för att genomföra källdatagranskning i en klinisk prövning. Huvudskälet är att det i vissa system inte går att begränsa åtkomsten till de patienter som ingår i den aktuella prövningen.

I praktiken sker därför ofta monitorns källdatagranskning på prövningsstället med hjälp av utskrifter av relevanta journalanteckningar. Dessa utskrifter är inte tänkta att ersätta källan, det vill säga den fullständiga elektroniska journalen, och behöver därmed inte signeras och dateras av prövaren. Utskrifterna kan sparas på prövningsstället under prövningens genomförande och destrueras efter prövningens slut. Monitorn bör vid någon tidpunkt under prövningens gång, tillsammans med prövningspersonal, försäkra sig om att alla relevanta journalanteckningar har ställts till monitorns förfogande. Vad som källdataverifierats kan med fördel dokumenteras i monitoreringsrapporten.

Distribution av prövningsläkemedel

Bestämmelserna i lagen om handel med läkemedel innebär att olika krav gäller för distribution av prövningsläkemedel till prövningsställen inom sjukhus respektive till prövningsställen utanför sjukhus.

För prövningsställen utanför sjukhus används här begreppet ”primärvården”. Observera att det också kan omfatta prövningsställen som fysiskt ligger i ett sjukhus men som inte tillhör sjukhusorganisationen.

Enligt Läkemedelsverkets tolkning av rättsläget får prövningsläkemedel till sjukhuskliniker distribueras av de funktioner eller aktiviteter som utgör sjukhusapotek i lagens mening, och till primärvården av apotek som har öppenvårdsapotekstillstånd, eller av den som har tillstånd att bedriva partihandel.

Av Läkemedelsverkets föreskrifter (HSLF-FS 2021:95) om partihandel med läkemedel framgår vidare att den som har tillstånd att tillverka läkemedel också har rätt att bedriva partihandel med sådana läkemedel som omfattas av tillståndet, det vill säga leverera prövningsläkemedel till primärvården. I sådana specifika fall kan sponsor, antingen i egen regi med relevant tillstånd i Sverige, eller via avtal med tillverkare eller partihandlare med relevant tillstånd i Sverige, leverera prövningsläkemedel direkt till prövningsställen utanför sjukhus.

Krav vid hantering av prövningsläkemedel i samband med distribution framgår av Läkemedelsverkets föreskrifter HSLF-FS 2021:109.

Förvaring av prövningsläkemedel

Prövningsläkemedel ska förvaras enligt de anvisningar som anges i märkningen av prövningsläkemedlet, i låst utrymme och utan tillgång för obehöriga. Returnerat och ej utlämnat läkemedel ska förvaras väl avskilt från varandra (förväxlingsrisk). Likaså ska prövningsläkemedel från olika kliniska prövningar förvaras väl avskilt från varandra. Om läkemedel ska förvaras under speciella förhållanden, till exempel i kylskåp, krävs temperaturkontroll som täcker hela förvaringstiden (läkemedelslagen (2015:315)).

Exempel på temperaturlogg finns tillgänglig på Apotekarsocietetens webbplats.

Lagerjournal för prövningsläkemedel på prövningsstället

I ICH GCP 4.6.3 står det ”The investigator/institution and/or a pharmacist or other appropriate individual […] should maintain records of the product’s delivery to the trial site, the inventory at the site, the use by each subject […]”.

Det är alltså krav på att en lagerjournal ska finnas där prövningsläkemedlet förvaras, på apoteket och/eller prövningsstället och den ska visa aktuellt lagersaldo. Vissa IRT (Interactive Response Technology) kan erbjuda sådana rapporter. Om detta ska ersätta en egen manuell lagerjournal så förutsätter det att den som ansvarar för lagret har tillgång till att ta ut sådana rapporter från systemet när så behövs under prövningen och att en komplett lagerjournal arkiveras i prövarpärmen när prövningen avslutas.

Rekvirering av prövningsläkemedel

Personer med rekvireringsrätt ska vara identifierade i apoteksavtalet eller annat motsvarande avtal med partihandlare. De ska också finnas med på delegeringslistan med tillhörande CV.

Läkemedels­hantering hos apotek och partihandlare

I Läkemedelsverkets föreskrifter om kompletterande bestämmelser till EU:s förordning om kliniska prövningar av humanläkemedel (HSLF-FS 2021:109) beskrivs kraven vid hantering av prövningsläkemedel på apotek och hos partihandlare. Där framgår att apotek eller partihandlare som levererar prövningsläkemedel bland annat ska kontrollera att märkningen är korrekt. Detta innebär att den faktiska märkningen överensstämmer med den märkning som godkänts inom ramen för tillståndet av den kliniska läkemedelsprövningen. Om den godkända märkningen inkluderar en dedikerad plats för prövarens namn (”Prövare: XX”) förväntas att detta är ifyllt när prövningsläkemedlet utlämnas till prövningsstället. Tilläggsmärkning med prövarens namn får utföras av farmaceut vid sjukhusapoteksfunktion, utan krav på tillverkningstillstånd, om informationen inte redan finns på märkningen. Detta ska då omfattas av avtal mellan sponsor och apoteket.

Läkemedels­hantering på prövningsstället

För läkemedelshantering på prövningsstället ska Socialstyrelsens föreskrifter (HSLF-FS 2017:37) om läkemedelshantering i hälso- och sjukvården följas i tillägg till regelverken kring klinisk prövning. Det betyder bland annat att samma regler gäller för ordination, iordningställande och administrering av läkemedel samt för dokumentation i patientens journal, som i hälso- och sjukvården i övrigt.

Dokumentation för laboratorier

Ackrediteringsbevis eller annan dokumentation som styrker att det laboratorium som används för analys av prover är kvalificerade att utföra dessa, ska finnas i prövarens dokumentation. Detta gäller även om proverna i exempelvis en kinetikstudie ska analyseras på företagets interna laboratorium där ackreditering vanligtvis saknas. I dessa fall ska åtminstone ett QA-utlåtande (kvalitetssäkring) finnas tillgängligt (ICH GCP 8.2.12).