Ansöka om väsentlig ändring

Väsentlig ändring

En ändring av en prövning betraktas som väsentlig om den sannolikt kommer att ha en betydande inverkan på försökspersonernas säkerhet eller rättigheter eller på tillförlitligheten och robustheten hos de data som genereras vid den kliniska prövningen.

Det är sponsors ansvar att, med hjälp av ovanstående kriterier, bedöma om en ändring är väsentlig eller ej. Exempel på vad som ses som väsentliga respektive icke-väsentliga ändringar finns i Questions & Answers Document - Regulation (EU) No 536/2014, Annex IV. ”Classification of changes to ongoing clinical trials”.

För att få tillstånd att genomföra en väsentlig ändring (substantial modification, SM) i en klinisk läkemedelsprövning som utförs enligt CTR, ska sponsor lämna in en ansökan till de berörda medlemsstaterna via CTIS. Efter utredning av en ändringsansökan ges ett nationellt beslut; antingen beviljas tillstånd, tillstånd med vissa villkor eller avslag.

Enbart en ansökan i taget kan vara under utredning i del I av den kliniska prövningen. Det vill säga en ändring i del I för en viss prövning kan inte skickas in om det redan pågår en del I-ändring eller ansökan om tillägg av ytterligare medlemsland. Likaså kan enbart en ansökan i taget vara pågående i del II för respektive land. Ändringsansökningar som bara omfattar del II kan dock pågå samtidigt i olika medlemsländer.

Icke-väsentlig ändring

Icke-väsentliga ändringar (non-substantial modifications, NSM) kräver ingen ansökan från sponsor.

Sponsor ska däremot uppdatera CTIS med ändringar som inte är väsentliga men som är relevanta för myndighetens tillsyn av prövningen. Exempel på sådana ändringar är kontaktuppgifter till sponsor eller kontraktsforskningsorganisation (Contract Research Organisation, CRO).

För mer information om hur icke-väsentliga ändringar ska redovisas i samband med nästkommande väsentliga ändringsansökan som rör samma del av ansökan, se Questions & Answers Document - Regulation (EU) No 536/2014, fråga 3.4.

Ansökningshandlingar – checklista

Bilaga II i CTR innehåller en checklista med den dokumentation som ska ingå i en ansökan om väsentlig ändring.

Vid ansökan om väsentlig ändring ska ett följebrev samt en beskrivning av aktuella ändringar bifogas ansökan.

Ändrade dokument eller utdrag av dokument, med uppdaterat versionsnummer och datum, ska lämnas in både i en version som visar de tidigare och de nya ordalydelserna som spårade ändringar, och i en ren version som endast visar de nya ordalydelserna.

Ifall ansökan om väsentlig ändring innebär att data tidigare angiven i CTIS för den kliniska prövningen behöver ändras ska detta uppdateras i samband med ansökan.

Notera att de uppgifter som avses i bilaga I, punkterna 24 och 59–73 i CTR (ansökningshandlingar till den första ansökan) ska även i en ansökan om väsentlig ändring vara skrivna på svenska. Även annan dokumentation som är riktad till försökspersoner i en ansökan ska vara skriven på svenska. I de fall uppgifter om biologiska prover enligt bilaga I, punkt 17 s inges i ett separat dokument ska de uppgifterna vara skrivna på svenska.

För att en ansökan om väsentlig ändring ska vara valid krävs att ett ifyllt faktureringsunderlag bifogas via CTIS under ”Proof of payment”.

Tillståndsprocess

Sponsor informeras om den väsentliga ändringen har beviljats tillstånd, tillstånd med vissa villkor eller har avslagits via CTIS. Beslutet meddelas via CTIS senast inom 38 dagar efter valideringsdatumet (se nedan) eller inom 69 dagar om det blir aktuellt med kompletteringsfrågor.

Flödesschema för tillståndsprocess – väsentlig ändring

Validering av del I och/eller del II

• Sponsor lämnar in ansökan om väsentlig ändring till alla MSC via CTIS om prövningen går i flera länder.
• RMS i initiala ansökan blir även RMS för ändringsansökans del I. Ansökan valideras inom sex kalenderdagar.
• Om ansökan inte är valid meddelas sponsor detta via CTIS. Sponsor har upp till tio dagar på sig att komplettera ansökan. Om tidsfristen överskrids förfaller ansökan.
• Efter inkommen komplettering ska RMS göra en final validering av ansökan inom fem dagar. Är ansökan fortfarande inte valid förfaller den.
• Sponsor meddelas om valideringsdatum via CTIS.

Bedömning av del I och/eller del II

• Är ansökan valid ska RMS i samråd med MSC inom 38 dagar göra en bedömning om ansökans del I och/eller del II och avgöra om den/de kan godkännas eller behöver kompletteras.
• Om ansökan inte kan godkännas, antingen i den vetenskapliga bedömningen av del I eller den nationella bedömningen i del II, meddelas sponsor detta via CTIS. Sponsor har upp till tolv dagar på sig att komplettera ansökan. Notera att frågor från den ena eller båda parallella bedömningarna kommer separat och sponsor måste besvara dem allt eftersom. Om tidsfristen överskrids förfaller ansökan.
• Efter inkommen komplettering ska RMS i samråd med MSC inom 19 dagar göra en final granskning av ansökan, skriva en utredningsrapport och sätta en slutsats för del I. Slutsatsen kan vara godtagbar, godtagbar med villkor eller ej godtagbar. Sponsor meddelas slutsats och får tillgång till den finala rapporten via CTIS.
• Om den kliniska prövningen omfattar läkemedel för avancerad terapi eller läkemedel enligt definitionen i punkt 1 i bilagan till förordning 726/2004, får RMS förlänga utredningsperioden med högst 50 dagar utöver de tidigare nämnda 38 dagarna.

Beslut

• Sponsorn ska underrättas inom fem dagar från rapporteringsdatumet om den väsentliga ändringen har beviljats tillstånd, tillstånd med vissa villkor eller har avslagits.
• Ett tillstånd för en väsentlig ändring som beviljats på vissa villkor ska begränsas till sådana villkor som till sin karaktär inte kan uppfyllas vid tidpunkten för tillståndsbeslutet.
• Om en väsentlig ändring gäller aspekter som omfattas av både del I och II i utredningsrapporten, ska varje MSC via CTIS, underrätta sponsorn om hur den väsentliga ändringen har beviljats tillstånd, tillstånd på vissa villkor eller ansökan har avslagits. Underrättelsen ska ske genom ett enda beslut inom fem dagar från rapporteringsdatumet eller från den sista dagen av den bedömningsperiod (för del I eller del II) som avses i artikel 22 i CTR, beroende på vilken tidpunkt som infaller senast.
• För Sveriges del får Läkemedelsverket invända mot RMS:s slutsats i del I. Exempelvis om verket anser att deltagandet i den kliniska prövningen skulle leda till att en försöksperson får sämre behandling än om man följt normal klinisk praxis i Sverige.
• Om en berörd medlemsstat anser att de aspekter som rör del I eller II i utredningsrapporten inte är uppfyllda eller om Etikprövningsmyndigheten har gett ett negativt yttrande, ska den berörda medlemsstaten avslå ansökan. Sponsor har möjlighet att överklaga detta beslut.
• Om MSC inte har underrättat sponsorn om sitt beslut inom fem dagar från rapporteringsdatumet, ska slutsatsen i utredningsrapporten betraktas som den berörda medlemsstatens beslut om ansökan om tillstånd av den väsentliga ändringen.
• Om MSC inte har underrättat sponsorn om sitt beslut inom 38 dagar från valideringsdatumet eller om kompletterande information lämnats in efter ytterligare 31 dagar anses den väsentliga ändringen vara godkänd i den medlemsstaten.