Kliniska prövningar under covid-19-pandemin och projekt CT-CURE

EU:s vägledningsdokument under covid-19-pandemin

Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har tillsammans med europeiska kommissionen och Heads of Medicines Agencies (HMA) tagit fram ett vägledningsdokument som gäller för kliniska läkemedelsprövningar under covid-19-pandemin, ”Guidance on the management of clinical trials during the COVID-19 (coronavirus) pandemic” (engelska).

Notera att de förenklingsåtgärder som föreslås i dokumentet endast kommer att pågå under den nuvarande folkhälsokrisen fram till återkallelsen av vägledningen, när det råder enighet om att perioden för covid-19-utbrottet i EU/EES har passerat.

Vägledningen uppdaterades med referenser till förordning (EU) nr 536/2014 den 10 februari 2022.

Situationer med brådskande säkerhetsåtgärder

Uppkomna akuta situationer i relation till covid‍-‍19 kan hanteras som brådskande säkerhetsåtgärder (Urgent Safety Measures). Det innebär att åtgärden kan inledas utan att först godkännas av Läkemedelsverket. Som vanligt gäller vid brådskande säkerhetsåtgärder att myndigheten ska informeras om dessa utan fördröjning.

Läkemedelsverket understryker att patientsäkerheten är av högsta prioritet, varför alla planerade åtgärder i relation till avsteg ska baseras på noggrann riskbedömning.

Säkerhetsrapportering

Sponsorer förväntas fortsätta säkerhetsrapporteringen i enlighet med EU:s och nationella lagars ramar (direktiv 2001/20/EG, CT-3 och förordning (EU) nr 536/2014). När per protokoll fysiska besök minskas eller skjuts upp är det viktigt att prövarna fortsätter att samla in biverkningar från försökspersonerna genom alternativa metoder, till exempel genom telefonsamtal eller videobesök, beroende på vad som är lämpligt.

Mer information finns i vägledningsdokumentets avsnitt 4.

Dokumentera avvikelser noga

Läkemedelsverket bedömer att protokollavvikelser kan inträffa till följd av att försökspersoner inte kan genomföra inplanerade studiebesök och sponsorernas personal inte kan besöka berörda kliniker under rådande omständigheter.

Myndigheten anser däremot inte att eventuella protokollavvikelser som kan uppstå som en följd av coronaviruset i sig utgör en allvarlig överträdelse (serious breach). Sponsorer uppmanas dock att noggrant dokumentera avvikelser och ta ställning till om dessa behöver rapporteras som en allvarlig överträdelse till Läkemedelsverket i enlighet med LVFS 2011:19, 8 kap. 11 § eller artikel 52 i förordning (EU) nr 536/2014.

Mer information om anmälan av allvarliga överträdelser finns i EMA:s riktlinje Guideline for the notification of serious breaches of Regulation (EU) No 536/2014 or the clinical trial protocol (engelska).

Ändringar av prövning

Försökspersonernas säkerhet är av högsta prioritet. Det är upp till sponsor att bedöma om en ändring är väsentlig och behöver göras i relation till det godkända protokollet. Ändringen ska då skickas in i form av en ansökan om väsentlig ändring i enlighet med LVFS 2011:19, 7 kap. Ändringar av prövningen eller i enlighet med kapitel III i förordning (EU) nr 536/2014.

De väsentliga ändringar som ska göras rekommenderas att listas och ska vara tydligt motiverade, och konsekvenserna för försökspersonernas säkerhet och prövningens vetenskapliga värde ska vara tydligt beskrivna i ansökan.

Markera tydligt i följebrevet till ansökan om väsentlig ändring att den genomförs till följd av rådande situation på grund av coronavirusutbrottet.

Om prövningen görs enligt direktiv 2001/20/EG, ange också ”covid-19” i ämnesraden i e-post/Eudralink. Då kan Läkemedelsverket hantera ärendet skyndsamt.

Om prövningen görs enligt förordning (EU) nr 536/2014, är det lämpligt att ”covid-19” finns med i prövningens titel när initial ansökan liksom ansökan om väsentlig laddas upp i CTIS (Clinical Trials Information System).

Mer information om och exempel på väsentliga ändringar finns i vägledningsdokumentets avsnitt 6.

Monitorering

Läkemedelsverket får in frågor om möjligheten att under den pågående covid‍-‍19-pandemin genomföra hela eller delar av monitoreringsbesöket på distans.

Läkemedelsverket råder sponsorer till klinisk läkemedelsprövning att genomföra och dokumentera en förnyad riskanalys och uppdatera sin monitoreringsplan under rådande omständigheter. Det är till exempel möjligt att skjuta upp monitoreringsbesök om man som sponsor dokumenterar orsaken för sådan försening, och/eller ökar sin centrala monitorering av data (som samlas in elektroniskt) samt har löpande kontakt med deltagande kliniker via telefon‍/‍e‍-‍post.

I EU:s vägledningsdokument om hantering av kliniska prövningar under covid-19-pandemin finns följande förslag på att verifiera källdata på distans (så kallad remote SDV):

• Delning av pseudonymiserade kopior av prövningsrelaterade källdatadokument.
• Direktåtkomst på distans till patientens elektroniska journal.
  Notera att direktåtkomst enligt patientdatalagens (2008:355) definition inte är tillåtet i Sverige.
• Videogranskning av patientjournal med hjälp av prövningsställets personal, utan att skicka kopior till monitor och utan att monitor har möjlighet att spela in, kopiera eller fotografera information under granskningen.
  Notera att det bland annat är viktigt att säkerställa att det nätverk som används inte är publikt och att privata digitala enheter inte får användas.

Som beskrivs i vägledningsdokumentet kan källdataverifiering på distans endast övervägas under folkhälsokris som är relaterad till covid‍-‍19-pandemin och i linje med EU:s och nationella lagar (eller tillfälliga nationella nödåtgärder).

Källdataverifiering på distans kan övervägas för prövningar där indikationen är covid‍-‍19 eller allvarliga livshotande tillstånd, prövningar med sårbara försökspersoner (till exempel barn samt vuxna som saknar beslutskompetens), så kallade pivotala prövningar samt prövningar där frånvaron av källdataverifiering riskerar att utsätta försökspersoner för allvarlig risk eller hota prövningsresultatens integritet. Fokus ska då ligga på kvalitetskontroll av kritiska data som primära effektparametrar och viktiga säkerhetsdata. I dokumentet förtydligas också att detta gäller under en begränsad tidsperiod.

Källdataverifiering på distans får endast utföras om det går att garantera adekvat dataskydd, inklusive datasäkerhet och skydd av personuppgifter, även om det är pseudonymiserat. Se bilaga 1 i EU:s vägledningsdokument för mer information om kontroller som, i förekommande fall, kan skydda försökspersonernas rättigheter under tiden som man tillåter källdataverifiering på distans.

Patientdatalagen och Socialstyrelsens föreskrifter HSLF‍-‍FS 2016:40 kompletterar EU:s dataskyddsförordning. Vårdgivaren ansvarar för att kunna visa att dataskyddsreglerna efterlevs. Den som arbetar i vården ska följa vårdgivarens instruktioner för behandlingen av patientens personuppgifter. Det krävs inte namn eller personnummer för att uppgifter om en patient ska utgöra personuppgifter.

Det saknas bestämmelser i lag eller förordning som gör att vårdgivare kan medge direktåtkomst till patientens journal för monitorering i kliniska prövningar enligt patientdatalagens definition (se 5 kapitlet patientdatalagen). Med direktåtkomst i det här sammanhanget menas enkelt uttryckt att monitor exempelvis genom egen inloggning får digital tillgång till uppgifter i en patients journal.

En vårdgivare kan, om vårdgivaren först gjort en prövning enligt bestämmelser om tystnadsplikt, avskilja och lämna ut personuppgifter om en patient på papper eller digitalt på it‍-‍medium (5 kapitlet 6 § patientdatalagen). Det ska i detta fall finnas ett beslut om utlämnande och en sekretessprövning som föregår utlämnandet. För ett sådant digitalt utlämnande krävs att vårdgivaren vidtar säkerhetsåtgärder för att skydda informationen om patienten. För ett utlämnande över ett öppet nät ska informationen om patienten skyddas från obehörigt röjande och obehörig åtkomst genom till exempel kryptering och säker inloggning (3 kap. 15 § HSLF‍-‍FS 2016:40).

Om sponsor bedömer att verifiering av källdata på distans krävs för att kunna genomföra den kliniska prövningen ska detta framgå av den initiala ansökan till Läkemedelsverket eller skickas in som en väsentlig ändring om prövningen redan är pågående. Det ska framgå av ansökan hur sponsor har tänkt lösa monitoreringen rent praktiskt och detta ska tydligt beskrivas i patientinformationen. Det är också viktigt att säkerställa att de prövningsställen som deltar har tekniska möjligheter och resurser för att monitoreringen ska kunna genomföras.

Hantering av prövningsläkemedel

Regelverken utgår från att prövningsläkemedel levereras till prövningsstället och därifrån lämnas ut till patient. Läkemedelsverket förstår dock att det i den rådande situationen skulle kunna uppstå behov av att i vissa fall kunna leverera prövningsläkemedel till försökspersoner i hemmet.

Några aspekter som är viktiga att ta hänsyn till är att:

• Försökspersonens integritet måste skyddas.
  Sponsor får inte känna till försökspersonens identitet. Hemleverans till en försöksperson måste därmed ske från sjukhus/klinik eller från apotek involverat i prövningen.
• Produktkvalitet.
  Leveranserna måste uppfylla de temperaturkrav som specificeras för förvaring av produkten.
• Kontroll över varje produkt genom hela kedjan.
  Det måste säkerställas att rätt prövningsläkemedel i rätt kvantitet levereras till rätt person. Prövningsläkemedel får inte lämnas i brevlåda, utanför dörren eller liknande. Hanteringen ska dokumenteras.
• Patientsäkerhet.
  En hemleverans får inte ersätta en planerad läkarkontakt.

Aspekterna ovan kan hanteras som brådskande säkerhetsåtgärder.

Mer information om hantering av prövningsläkemedel, icke-prövningsläkemedel/ tilläggsläkemedel och andra produkter eller hjälpmedel som försökspersonerna, enligt prövningsprotokollet, behöver finns i vägledningsdokumentets avsnitt 9.

Notera att riskproportionella märkningskrav för godkända prövnings- och tilläggsläkemedel är fastställda i artikel 67 i förordning (EU) nr 536/2014.

Nya covid-19-behandlingar – CT‍-‍CURE

EU:s medlemsländer har tagit initiativ till snabbare utredning av multinationella prövningsansökningar med syftet att testa nya läkemedelsbehandlingar vid covid-19 (gäller inte vacciner).

Projektet benämns CT-CURE och innebär att ansökningarnas utredningsfas för medlemsländerna kortas rejält beroende på ansökningstyp jämfört med maximala tidslinjer enligt förordning (EU) nr 536/2014.

Notera att sponsors svarstid då kompletterande information begärs inte förkortas. Mer information om detta snabbspår för prövningsansökningar finns på CT-CURE:s webbplats. Se även information på europeiska kommissionens webbplats.

För att dra maximal nytta av dessa samordnade multinationella bedömningar med korta fasta tidslinjer för de olika utredningsfaserna, rekommenderas sponsor lämna in fullständiga ansökningar (del I samt del II) i samtliga berörda medlemsländer, samt i följebrevet uttrycka önskemål att ansökan ingår i projektet CT-CURE.

Notera att endast ansökan om kliniska prövning under förordning (EU) nr 536/2014 omfattas av den snabbare utredningstiden.

Om ändringsansökan avser nytt covid-19 prövningsläkemedel som läggs till redan pågående prövning, till exempel vid prövning med adaptiv plattformsdesign, kan denna ingå i CT-CURE efter att pågående klinisk prövning först överförts till det nya regelverket enligt artikel 98 i förordning (EU) nr 536/2014.

Mer information om överföring av prövningar ges i europeiska kommissionens dokument Frågor och Svar, avsnitt 11. Dokumentet ligger i kapitel V.

Sponsorer är välkomna att söka rådgivning nationellt (RIC@lakemedelsverket.se) eller centralt (EMA, för snabbrådgivning skicka e-post till 2019‍-‍nCoV@ema.europa.eu).

Allmänna frågor om CT-CURE besvaras via e-post till registrator@lakemedelsverket.se eller eu4health_ct-cure@fagg-afmps.be (‍‍EU‍-‍koordinator för projektet).

Relaterad information

Mer information finns att läsa på EMA:s webbplats.