Decentraliserade kliniska läkemedelsprövningar
- Publicerad: 18 juni 2021
- Senast uppdaterad: 19 december 2022
Att genomföra kliniska prövningar på ett mer decentraliserat sätt kan underlätta för försökspersoner att medverka i prövningar. Prövningsspecifika moment kan då utföras utanför det traditionella prövningsstället och med hjälp av digitala hjälpmedel.
Decentraliserade moment
En decentraliserad klinisk läkemedelsprövning (Decentralised Clinical Trial, DCT) innehåller moment som utförs utanför det traditionella prövningsstället och/eller där data samlas in på distans och innebär ofta att olika former av digitala hjälpmedel används.
Exempel på detta är elektronisk signering av det informerade samtycket, att prövningsläkemedlet skickas direkt till försökspersonen och att besök sker i dennes hem.
Vissa decentraliserade inslag har funnits i prövningar länge men nya mer betydande DCT-moment förväntas tillsammans med den allmänna digitaliseringen av samhället förändra hur prövningar genomförs framöver. Precis som i traditionella prövningar är försökspersonens säkerhet och rättigheter centrala liksom tillförlitligheten och robustheten i de data som genereras.
Frågor och svar om DCT
Innehållet baseras på de erfarenheter och kunskaper myndigheten har om decentraliserade prövningar i nuläget.
Planering
Att planera för decentraliserade moment i en klinisk läkemedelsprövning kräver en noggrann och studiespecifik risk-nyttabedömning.
Faktorer som ska beaktas är till exempel:
- typ av studie
- studiedesign
- population av försökspersoner
- försöksläkemedlets karakteristika
- indikation.
Skälen till att utföra moment decentraliserat ska vila på en vetenskaplig grund och kan till exempel vara ökad möjlighet att inkludera relevant studiepopulation, insamlande av ytterligare relevant data eller minskad risk eller börda för patienter.
Kostnadseffektivisering är inte ett godtagbart skäl till att införa decentraliserade moment.
Samma krav gällande ICH GCP, GMP, studiens vetenskapliga värde och försökspersoners säkerhet, gäller för decentraliserade prövningar som för traditionella prövningar. Rådgivning med myndighet kan vara lämpligt innan en ansökan om klinisk prövning med decentraliserade moment skickas in för godkännande.
Prövarens övergripande ansvar i studien gäller, även om olika utföranden sker på andra ställen än själva prövningsstället.
DCT betraktas som ett nytt tillvägagångssätt och därför uppmanas sponsorer att beskriva dessa moment mer detaljerat jämfört med traditionella studieprotokoll. Vilka DCT-moment som planeras ingå i en prövning bör framgå av följebrevet till ansökan. En beskrivning av genomförandet (vilken uppgift utförs av vem och hur) liksom en nytta-riskavvägning av DCT-moment ska i regel ingå i protokollet (eller annat dokument relaterat till protokollet).
Samtyckesprocess
Är det möjligt att inhämta informerat samtycke på distans?
Ja, förutsatt att ICH GCP(R2) och andra tillämpliga regelverk följs kan det vara möjligt att inhämta informerat samtycke på distans. Förfarandet behöver beskrivas i detalj i protokollet och motiveras.
Vilka kravs ställs på en samtyckesprocess på distans?
Försökspersonen ska alltid informeras och ges möjlighet att ställa frågor enligt vad som framgår av ICH GCP(R2). Detta kan göras i ett digitalt möte mellan försöksperson och prövare i realtid. Parterna bör både kunna se och kommunicera med varandra via ljud och bild (video) och prövaren ska kunna försäkra sig om att försökspersonen är rätt person eller vid behov kontrollera försökspersonens identitet, det vill säga kontakt enbart via telefon/e-post/chatt bedöms inte vara tillräckligt.
Att informerat samtycke inhämtats ska alltid dokumenteras i patientjournalen.
Är det möjligt att signera ett informerat samtycke elektroniskt?
Ja, det är möjligt, förutsatt att det digitala system som används är lämpligt och validerat för uppgiften. Till exempel måste signaturer kunna verifieras och olika versioner av samtycket lagras. Som brukligt vid klinisk läkemedelsprövning signerar försökspersonen först och därefter prövaren.
Hur ska det informerade samtycket sparas och hur ska kopian distribueras till försökspersonen?
Det signerade samtycket kan skickas via exempelvis länk med lösenord eller vanlig post. Notera att samtycket inte bör skickas okrypterat via e-post.
Signerade samtycken kan sparas i pappersform eller i annat format så länge eventuella ändringar går att följa och att läsbarheten kan garanteras under hela arkiveringstiden. Som för alla kliniska läkemedelsprövningar är arkivering av samtycket prövarens ansvar.
Vem kan hålla i en digital samtyckesprocess?
Samma krav som i en konventionell läkemedelsprövning gäller. Informerat samtycke ska inhämtas av prövare eller delegerad medprövare som ska vara legitimerad läkare eller, i förekommande fall, legitimerad tandläkare. Signering av samtycket kan i normalfallet inte delegeras till en sjuksköterska. Sjuksköterskan kan däremot med fördel vara delaktig i att informera försökspersonen om prövningen.
Besök på distans
Kan några eller alla besök i en klinisk läkemedelsprövning ske på distans?
Ja, om sponsorn kan visa att förutsättningar finns för att insamlade effekt- och säkerhetsdata kommer att hålla samma kvalitet som vid konventionella studiebesök och försökspersonernas säkerhet inte äventyras. Med distansbesök menas då exempelvis olika typer av digital kontakt, besök på annan plats än prövningsstället såsom vårdcentral eller besök i försökspersonens hem.
Det är viktigt att initialt klargöra de roller, ansvar och uppgifter som sponsor, prövare och andra involverade (såsom annan sjukvårdspersonal eller systemleverantörer) har i prövningen.
Vilka generella krav ställs vid distansbesök?
ICH GCP(R2) och andra tillämpliga regelverk gäller för alla kliniska prövningar.
Alla besök under prövningens gång är i första hand prövarens ansvar. Prövarens kontroll över prövningen (PI oversight) måste säkerställas och styrkas även när prövningen sker på annan plats än på prövningsstället. Det är till exempel viktigt att prövare har tillräckligt tät kontakt med den personal som utför undersökning eller behandling i en studie.
Den som utför studiespecifika arbetsuppgifter, som inte är klinisk rutin, behöver såsom för alla kliniska läkemedelsprövningar utbildning i GCP samt studiespecifik träning.
Sponsor bör tänka igenom om de kliniska bedömningarna i en viss prövning passar att utföras på distans, med beaktande av vad det är för typ av data som samlas in och hur resultatet ska användas (screening/inklusion, primär variabel, incidenter etcetera).
Relaterad information
Säkerhetsövervakning
Vad krävs för att säkerhetsövervakningen i en decentraliserad prövning ska motsvara regulatoriska krav?
Generellt sett behöver beskrivningar som avser säkerhetsövervakningen vara mycket utförliga när aktiviteter och datainsamling i prövningen genomförs på distans och när försökspersonen inte finns på plats på prövningsstället.
Insamlade säkerhetsdata ska övervakas enligt ett riskbaserat arbetssätt så att prövaren kan agera och rapportera till sponsor och myndighet på samma sätt som om datainsamlingen hade skett på prövningsstället.
Det är viktigt att insamlade data tas om hand löpande och inte förblir liggande på en server till dess att resultaten ska sammanställas. De ska analyseras i enlighet med de krav som finns på patientsäkerheten och i ICH GCP(R2).
Av studieprotokollet och dess bilagor måste det tydligt framgå att sponsor etablerat rutiner för hur kraven ska tillgodoses.
Distribution av prövningsläkemedel
Kan prövningsläkemedel skickas hem till en försöksperson?
Ja, under förutsättning att det bedöms lämpligt för den aktuella prövningen, baserat på till exempel prövningsläkemedlets säkerhetsprofil, administreringssätt och förvaringsbetingelser, och att det framgår av ansökan om klinisk läkemedelsprövning.
Sponsor får inte känna till försökspersonens identitet. Hemleverans till en försöksperson måste därmed ske från prövningsstället eller från svenskt apotek som prövaren eller sponsor upprättat avtal med för den aktuella prövningen. I avtal ska det framgå att det är prövningsstället som förser transportören med försökspersonens adress och kontaktuppgifter och att dessa uppgifter inte får föras vidare till sponsor. Vidare ska kvalitetskrav och andra krav gällande transporten framgå i avtal. Det kan också vara acceptabelt att hemsjukvårdspersonal hämtar prövningsläkemedel på prövningsstället som de sedan lämnar över till försökspersonen. I de fall hemleverans innebär att ytterligare en part får kännedom om försökspersonens identitet ska det framgå av den skriftliga informationen till försökspersonen.
Det är prövaren som ska initiera alla leveranser av prövningsläkemedel. Det ska finnas rutiner för hanteringen av prövningsläkemedel, och hanteringen ska dokumenteras noggrant och vara spårbar och gå att följa i studiedokumentationen i prövarpärmen.
Det måste säkerställas att rätt prövningsläkemedel i rätt kvantitet levereras till rätt person. Prövningsläkemedel får inte lämnas i brevlåda, utanför dörren eller liknande. Leveranserna måste uppfylla de krav som specificeras för förvaring av produkten. Det kan också vara lämpligt att prövningsstället efter leverans följer upp med försökspersonen (exempelvis via telefon) för att säkerställa att prövningsläkemedlet har tagits emot.
Datoriserade system
Vilka krav ställs på de datoriserade system som används för inhämtande/hantering av data i en decentraliserad klinisk prövning?
Det är sponsorns ansvar att de datoriserade system som används för inhämtande och/eller hantering av data i en klinisk prövning är, utifrån ett riskbaserat förhållningssätt, validerade för ändamålet och tillgodoser kraven i ICH GCP(R2) 1.65 och 5.5.3 inklusive Addendum.
Relaterad information
EMA:s frågor och svar om god klinisk praxis Q&A: Good clinical practice (engelska)
Monitorering
Hur monitoreras decentraliserade prövningar?
Sponsor ska för varje enskild klinisk prövning besluta om omfattning och typ av monitorering utifrån ett riskbaserat angreppssätt.
Att utföra monitorering på distans har aktualiserats i och med covid-19-pandemin. Direktåtkomst på distans till patientens elektroniska journal är, enligt patientdatalagen, i dagsläget inte tillåtet i Sverige vilket innebär att monitorering på plats, åtminstone i viss omfattning, krävs för alla prövningar.
DCT i EU
Läkemedelsverket ingår i den EU-gruppering som i december 2022 publicerade ”Recommendation paper on Decentralised elements in clinical trials”. Dokumentet är framtaget som en del av ACT EU och syftar till ett harmoniserat synsätt på DCT inom EU. Det återfinns på EU-kommissionens hemsida Eudralex.
Rådgivning från Läkemedelsverket
Förutom vetenskaplig rådgivning, tillhandahåller Läkemedelsverket regulatorisk vägledning kring decentraliserade moment i kliniska prövningar.
Genomfört projekt
Läkemedelsverket genomförde under 2020–2021 en förstudie och ett efterföljande projekt om decentraliserade kliniska prövningar. Syftet var att etablera förutsättningar för hur kliniska läkemedelsprövningar ska kunna genomföras decentraliserat i Sverige. Bland annat ingick fem kliniska läkemedelsprövningar med decentraliserade moment som piloter i projektet.
Här beskrivs översiktligt vilka moment som godkänts av Läkemedelsverket och den praktiska erfarenhet som sponsor, prövare och annan studiepersonal erhöll från genomförandet. Det rör sig om prövningar i alla faser med både akademisk och kommersiell sponsor. Indikationerna är bland annat diabetes, covid-19 och bröstcancer.
Decentraliserade moment i en eller flera av dessa prövningar är bland annat:
- elektroniskt samtycke på distans
- hemprovtagning som patienten själv administrerar
- distansbesök inom ramen för prövningen
- medicinteknisk lösning för att fånga symptom på eventuell biverkning
- distribution av prövningsläkemedel
- medicinteknisk lösning för att registrera följsamhet till behandling.
Prövning 1
I denna registerbaserade kliniska läkemedelsprövning kan inklusionen av försökspersoner ske på olika sätt. För att öka inklusionstakten och för att möjliggöra för patienter som av geografiska skäl annars inte hade haft möjlighet att medverka i prövningen, finns alternativet att samtycke, inklusion och randomisering sker på distans. Prövaren har då videosamtal med patienten och med hjälp av ett elektroniskt verktyg kan samtycket signeras av försökspersonen via BankID och av prövaren med sitt SITHS-kort (en e-legitimation inom vården).
Vårdcentraler spridda över landet kan vara involverade på olika sätt. En del vårdcentraler, som till exempel inte har resurser att vara delaktiga i klinisk prövning, kan hitta lämpliga försökspersoner och tillfrågar då om patienten vill bli kontaktad av en studiekoordinator från det prövningsställe i Uppsala som använder videomöte för inklusion och samtycke. Studiekoordinatorn informerar då om prövningen via telefon och skickar en länk till försökspersoninformationen och kan, om patienten är fortsatt intresserad att delta, boka ett videomöte med prövaren.
Vårdcentralen kan i dessa fall förse prövaren med de data (från prover och undersökning) som behövs för inklusion. Studiepersonalen uppger att detta kan ta en del extra tid i anspråk för studiekoordinatorn att följa upp att all data rapporteras från vårdcentralerna. Deras upplevelse är att dessa försökspersoner är positivt inställda till att ta prover när de är på besök på sin vanliga vårdcentral.
Andra vårdcentraler deltar som fristående prövningsställen.
Tanken med det elektroniska verktyget för samtycke är att det ska vara kompatibelt med de system som används i alla regioner och kostnadsfritt för akademiska forskare att använda. Verktyget utvecklas vidare med nya funktionaliteter, till exempel ska forskningspersonen kunna ta del av sin kopia av det signerade samtycket direkt i systemet framöver. Även andra typer av e-legitimationer kan komma att inkluderas i systemet.
Prövning 2
Alla försökspersoner i prövningen, oavsett randomiseringsarm, får sina läkemedel i en burk vars lock registrerar varje gång som locket öppnas. Prövaren berättar att de sätter på detta lock vid första besöket och att den praktiska hanteringen av detta är enkel. Syftet är att se patientens följsamhet till behandlingen med antagandet att öppnat lock korrelerar med att försökspersonen tar sitt läkemedel, samt att i förlängningen ha till hjälp för accountability.
Data från locket överförs till en databas och signal skickas till prövaren om frekvensen av lockets öppnande avviker. Prövaren framhåller det positiva i att ha möjlighet att kontakta försökspersonen om det verkar som denne inte tar läkemedlet. Uppfattningen är att försökspersonerna ser detta som en service snarare än att det skulle vara en känsla av att vara bevakad. För att få fördjupad insikt i patienternas upplevelse pågår en separat substudie där en forskare med kvalitativ forskningsmetodik djupintervjuar några försökspersoner som är med i prövningen.
Både prövare och sponsor betonar vikten av att ny teknik som introduceras är robust och att försökspersonerna är välinformerade om hur tekniken fungerar. I detta fall kan uppkoppling till ett nätverk där försökspersonen befinner sig vara begränsande, vilket krävs för att locket ska kunna skicka data.
I prövningen finns också en app som försökspersonerna kan använda sig av. Den är frivillig att använda och innehåller, förutom information om studien och kontaktuppgifter, livskvalitetsfrågor och frågor om symtom och händelser. Utifrån vad som rapporteras genom appen skickas ett e-postmeddelande och en notis till en portal där studiepersonal har tillgång till den rapporterade informationen. Sponsor använder denna app som kompletterande information och ser den som ett sätt att samla erfarenhet inför att använda liknande datainsamling i kommande studier.
Det finns en teknisk support kopplat till locket och appen. Sponsorns erfarenhet är dock att det ofta, samtidigt med de tekniska frågorna, också kommer andra frågor relaterat till studien och behandlingen. Därför är det viktigt att behålla studiepersonalen fortsatt involverade i patientkontakten.
Prövning 3
Screening och första besöket i prövningen sker på prövningsstället där försökspersonen träffar prövare och annan studiepersonal. Då screenas patienten och vid andra besöket administreras första doserna av prövningsläkemedlen och försökspersonerna blir tränade i att använda den blodglukosmätare och app, kopplad till en telemedicinsk plattform, som försökspersonen sedan ska använda hemifrån.
Efterföljande besök görs genom att försökspersonen besöker sin behandlande läkare som utför undersökningar och behandling enligt rutinvård. Prövningsläkemedlen är godkända och används enligt produktresuméer. Försökspersonen kan välja mellan att få det intramuskulära prövningsläkemedlet administrerat hos sin behandlande läkare eller av en sjuksköterska från exempelvis en vårdcentral som kommer hem till försökspersonen. I båda fallen skickar prövningsstället prövningsläkemedlet hem till försökspersonen. Detta sker via den kurir som regionen har avtal med. Det är viktigt att förvaringsbetingelserna för läkemedlet efterlevs i hela kedjan.
Prövaren poängterar vikten av interaktion med behandlande läkare, som inte är medprövare i studien, och att ansvarsfördelningen dem emellan är tydlig. Vid rapportering av biverkningar har försökspersonen möjlighet att skicka bilder på till exempel hudutslag via appen för prövarens bedömning. Prövaren har även möjlighet till att kontakta försökspersonen via appen och följa upp genom ett videosamtal.
Under prövningen mäter försökspersonerna sitt blodglukosvärde och för att undvika fel vid inmatning av dessa värden tar de ett foto med mobiltelefonen på mätarens display och laddar upp i appen. Sponsor är intresserad av hur försökspersonerna upplever prövningens decentraliserade upplägg och därför kommer de med hjälp av appen få besvara frågor om detta vid flera tillfällen under prövningens gång.
Denna hybridprövning avslutas med att försökspersonen, efter en rad distansbesök, återigen träffar prövaren på prövningsstället för det sista besöket.
Prövning 4
Då prövningen inte startade i Sverige återges här de decentraliserade moment som godkänts i protokollet och de erfarenheter som finns från planeringen av prövningen.
Några prövningsställen planerade att genomföra informerat samtycke som ett traditionellt studiebesök. Ett prövningsställe planerade att dessutom genomföra samtyckeprocessen elektroniskt med hjälp av en plattform som använder BankID som signering. Sponsor poängterar vikten av en processlogg för samtycket på site då samtycke kan inhämtas med olika tillvägagångssätt. För inhämtande av elektroniskt samtycke får försökspersonen en länk med försökspersonsinformation och inför signering har försöksperson och prövare direktkontakt via en videolänk.
Prövningen omfattar ett antal besök som kan genomföras på olika sätt: på prövningsstället (site), i hemmet (av prövningsställets personal eller annan vårdgivare) eller digitalt. De olika prövningsställena valde olika lösningar efter sina respektive förutsättningar. Att erbjuda försökspersoner att delta i traditionella besök på kliniken eller på ett decentraliserat tillvägagångssätt är något som sponsor ser positivt på inför framtida studier.
Första besöket, som innefattar screening och undersökning av läkare, planerades att i samtliga fall inkludera medverkan av prövaren. Det vill säga även i de fall när den externa vårdgivaren (med läkare) åker hem till försökspersonen skulle prövaren vara med via video vid detta första besök. Sponsor uppger att detta upplägg är resurskrävande men nödvändigt.
Efterföljande besök i hemmet görs av sjuksköterska från den externa vårdgivaren som hanterar prövningsläkemedel och provtagning. Vårdgivaren har möjlighet att dygnet runt kontakta personal på prövningsstället. Personal från vårdgivaren ska kommunicera eventuella incidenter och allvarliga incidenter (adverse events och serious adverse events) till prövaren via telefon- eller videosamtal i slutet av hembesöket. Samtliga hembesök ska rapporteras inom 48 timmar. Alla besök bokas från prövningsstället och den externa vårdgivaren tar inga egna beslut vilket främjar den ansvariga prövarens möjlighet att övervaka studien. All inblandad personal är tränad i studien och i ICH GCP.
Besök där ingen undersökning ska göras planerades att genomföras via telefon eller video av sjuksköterska. Video kan vara att föredra om försökspersonen till exempel vill visa något. Dessa videobesök sker antingen via en app eller via klinikens egna kanaler (till exempel Vårdguiden).
Prövning 5
En studiesköterska ser till att den tilltänkta försökspersonen får en länk till patientinformation skickad till sig och bokar ett videobesök där försökspersonen får träffa prövaren. Under videomötet kan prövaren starta ett system för elektroniskt samtycke som är byggt så att prövaren kan signera först efter att försökspersonen lämnat sitt samtycke. Signering görs med BankID för både försöksperson och prövare.
Då tidsramarna vid screening till studien var snäva var det en fördel att möjligheten fanns att hålla detta videomöte så snart båda var tillgängliga och att försökspersonen inte behövde ta sig till kliniken.
Om försökspersonen vill tänka ytterligare innan samtycket eventuellt signeras är det möjligt att boka in ett nytt videomöte mellan prövare och försöksperson. Det är också möjligt att försökspersonen signerar i efterhand men ett möte kan vara att föredra eftersom det ofta uppstår följdfrågor.
En studiesköterska från prövningsstället gör ett hembesök och administrerar prövningsläkemedlet, och tränar försökspersonen i att fylla i en dagbok via en app. En undersköterska från prövningsstället gör hembesök för provtagning. All studiepersonal är utbildad i både studien och ICH GCP. Prövaren menar att denne har möjlighet att övervaka studiens genomförande då besöken är tydligt inplanerade.
En studiesköterska har ett uppföljande telefonmöte med försökspersonen. Prövaren bedömer alla incidenter (adverse events) men det sker ingen kontinuerlig uppföljning av dagboken då det för denna studie inte ansågs nödvändigt utifrån ett riskperspektiv.
Studiepersonalen använder en surfplatta både för att föra in journalanteckningar och fylla i CRF (case report form) direkt på plats i försökspersonens hem.
Företrädare för sponsor sammanfattar att det krävdes en del logistisk planering vad gäller hembesöken och provhanteringen. Till exempel blir det lite krångligare att hantera utrustning för provhanteringen på annan plats än prövningsstället där rutiner finns sedan tidigare. Dock är uppfattningen att försökspersonerna tycker att tillvägagångssättet med hembesök är effektivt. Redan i pre-screeningfasen framgick det att alla interaktioner skulle ske digitalt respektive i hemmet vilket rimligen medförde att enbart de som var positivt inställda till sådant upplägg var intresserade av att vara med i studien.
Kontakta oss
Stina Löfling
Regulatorisk utredare
E-post: stina.lofling@lakemedelsverket.se