Prestandautvärdering av medicintekniska produkter för in vitro-diagnostik

Det är tillverkaren som ansvarar för processen, som ska ge stöd och evidens för samtliga påståenden som görs om produkten, dess säkerhet och prestanda. Under utvärderingen ska man även ta hänsyn till det medicinska kunskapsläget inom området. Kraven på prestandautvärdering finns i förordning (EU) 2017/746 (IVDR) kapitel VI och bilaga XIII och XIV.

Några viktiga termer

Nedan listas termer som är viktiga inom prestandautvärdering. Definitionen av dessa finns i IVDR artikel 2.

Klinisk evidens, prestanda­utvärdering eller prestandastudie

Prestandautvärdering är en kontinuerlig process som omfattar utvärdering och analys av data för att fastställa och verifiera den vetenskapliga giltigheten, den analytiska och i förekommande fall kliniska prestandan hos en produkt. Data ska genereras, samlas in, bedömas och analyseras för att styrka prestandan för produktens avsedda ändamål.

En del i prestandautvärdering kan vara prestandastudier, som är studier som genomförs för att fastställa eller bekräfta en produkts analytiska eller kliniska prestanda.

Klinisk evidens behövs alltid, för alla IVD-produkter, medan kliniska prestandastudier inte alltid behövs. Kliniska prestandastudier ska genomföras, om det inte är vederbörligen motiverat att förlita sig på andra källor till uppgifter om klinisk prestanda. Prestandadata kan samlas in från flera källor, till exempel

• vetenskaplig litteratur som redovisar prestandadata för produkten
• publicerad erfarenhet som erhållits genom rutinmässig diagnostisk testning
• analytiska prestandastudier med produkten
• kliniska prestandastudier med produkten.

Allmän princip för prestandautvärdering:

1. systematisk vetenskaplig litteraturgenomgång för att identifiera tillgängliga uppgifter som är relevanta för produkten och dess avsedda ändamål
2. identifiering av eventuella kvarstående problem med eller luckor i uppgifterna
3. bedömning av alla relevanta uppgifter genom utvärdering av om de är lämpliga för att fastställa produktens säkerhet och prestanda
4. generering av nya eller kompletterande uppgifter som behövs för att ta itu med utestående frågor.

Prestandautvärderingens tre delar

Prestandautvärdering för IVD-produkter baseras på tre delar:

• vetenskaplig giltighet
• analytisk prestanda
• klinisk prestanda.

Den vetenskapliga giltigheten kan styrkas med data från följande källor:

• relevant information om den vetenskapliga giltigheten för produkter som mäter samma analyt eller markör
• vetenskaplig (expertgranskad) litteratur
• enhälliga expertutlåtanden/ståndpunkter från relevanta yrkesorganisationer
• resultat från studier för att visa konceptets ändamålsenlighet
• resultat från kliniska prestandastudier.

Den analytiska prestandan ska som allmän regel alltid styrkas genom analytiska prestandastudier. Produktens analytiska prestanda ska styrkas för alla parametrar i listan nedan, om inte ett eventuellt utelämnande kan motiveras som icke tillämpligt.

• analytisk sensitivitet
• analytisk specificitet
• tillförlitlighet (systematiska fel)
• precision (repeterbarhet och reproducerbarhet)
• noggrannhet (härrörande från tillförlitlighet och precision)
• detektionsgräns och kvantifieringsgräns
• mätområde
• linearitet
• gränsvärde
• lämpliga kriterier för provinsamling
• hantering och kontroll av känd relevant endogen och exogen interferens och korsreaktivitet.

Om det inte finns några jämförbara metoder, kan olika tillvägagångssätt användas, om deras lämplighet är styrkt, till exempel jämförelse med några andra väldokumenterade metoder. I brist på sådana tillvägagångssätt krävs det en studie av klinisk prestanda där man jämför den nya produktens prestanda med nuvarande kliniska standardpraxis.

Produktens kliniska prestanda ska styrkas för alla parametrar i listan nedan, om inte ett eventuellt utelämnande kan motiveras som icke tillämpligt.

• diagnostisk sensitivitet
• diagnostisk specificitet
• positivt prediktivt värde
• negativt prediktivt värde
• sannolikhetskvot
• förväntade värden för normala och drabbade befolkningsgrupper.

Den kliniska prestandan ska styrkas genom kliniska prestandastudier, om det inte är vederbörligen motiverat att förlita sig på andra källor till data om klinisk prestanda. Sådana andra källor är

• vetenskaplig expertgranskad litteratur
• publicerad erfarenhet som erhållits genom rutinmässig diagnostisk testning.

Behandlings­vägledande diagnostik, CDx

Behandlingsvägledande diagnostik, ibland kallad CDx (”companion diagnostics” på engelska), är IVD-produkter som är väsentliga för säker och effektiv användning av ett specifikt läkemedel. Det kan antingen vara att före och/eller under läkemedelsbehandling identifiera vilka patienter som mest sannolikt kommer att ha nytta av läkemedlet, eller att före och/eller under behandlingen identifiera vilka patienter som sannolikt löper ökad risk för allvarliga biverkningar som ett resultat av läkemedelsbehandlingen. För denna typ av IVD-produkter ska prestandautvärderingen visa att produkten fungerar för att välja eller välja bort patienter till behandling med ett specifikt läkemedel, förutom att visa vetenskapliga giltighet, analytisk prestanda och klinisk prestanda, som för andra IVD-produkter.

En klinisk prestandastudie för en CDx-produkt behöver innehålla utfallsmått som kan ge information om den kliniska prestandan för IVD-produkten. Det är inte tillräckligt att endast hänvisa till utfallsmått i läkemedelsstudien.

En kontinuerlig process

Prestandautvärderingen ska påbörjas under produktutvecklingen och data om vetenskaplig giltighet, analytisk prestanda och klinisk prestanda behövs för att produkten ska kunna CE-märkas, till exempel för att visa uppfyllelse av alla tillämpliga krav i bilaga I, de allmänna kraven på säkerhet och prestanda (på engelska kallade ”GSPR”, general safety and performance requirements).

När produkten har släppts ut på marknaden ska data även samlas in från dess användning, som del i tillverkarens process för övervakning av produkter som släppts ut på marknaden (på engelska kallad ”PMS”, post-market surveillance) och prestandauppföljning av produkter som släppts ut på marknaden på engelska kallad ”PMPF”, post-market performance follow-up).

Prestandautvärdering syftar därmed både till att fastställa och bekräfta produktens säkerhet och prestanda, under produktens hela förväntade livslängd. Utvärderingen ska även identifiera nya risker och säkerställa att de identifierade riskerna är och förblir godtagbara.

Prestandautvärderingen ska vara noggrann och objektiv och beakta både positiva och negativa data. Dess djup och omfattning ska lämpa sig för och stå i proportion till produktens egenskaper, exempelvis risker, riskklass, prestanda och avsett ändamål. Oavsett omfattning så kan processen beskrivas i följande fyra steg:

1. identifiera prestandadata
2. bedöma prestandadata
3. generera nya prestandadata
4. analysera prestandadata.

Planering och rapportering

Tillverkaren ska ange och motivera den nivå av klinisk evidens som krävs för att påvisa att de relevanta allmänna kraven på säkerhet och prestanda (GSPR) är uppfyllda. Nivån av klinisk evidens ska vara lämplig med tanke på produktens egenskaper och avsedda ändamål. Detta ska framgå i plan och rapport för prestandautvärderingen.

Den kontinuerliga prestandautvärderingen ska planeras och dokumenteras i en prestandautvärderingsplan, som bland annat ska innehålla följande:

• produktens avsedda ändamål och avsedda användning, till exempel självtest eller patientnära test
• produktens egenskaper enligt IVDR Bilaga I, avsnitt 9 och 20.4.1c
  
  • den analytiska prestandan, till exempel analytisk sensitivitet, analytisk specificitet, tillförlitlighet (systematiska fel), precision (repeterbarhet och reproducerbarhet), noggrannhet (härrörande från tillförlitlighet och precision), detektionsgräns och kvantifieringsgräns, mätområde, linearitet, gränsvärde, inbegripet fastställande av lämpliga kriterier för provinsamling samt hantering och kontroll av känd relevant endogen och exogen interferens och korsreaktivitet.
  • den kliniska prestandan, till exempel diagnostisk sensitivitet, diagnostisk specificitet, positivt prediktivt värde, negativt prediktivt värde, sannolikhetskvot samt förväntade värden för normala och drabbade befolkningsgrupper.
  • förväntad livstid
• vilken analyt eller markör som bestäms (identifieras eller kvantifieras) av produkten
• certifierade referensmaterial eller referensmätmetoder för att möjliggöra metrologisk spårbarhet
• specificerade patientmålgrupper, med tydliga indikationer, begränsningar och kontraindikationer
• tillämpliga krav i bilaga I (allmänna krav på säkerhet och prestanda, ”GSPR”) som kräver stöd från uppgifter om relevant vetenskaplig giltighet, analytisk och klinisk prestanda
• metoder, inbegripet lämpliga statistiska verktyg, som ska användas vid granskning av produktens analytiska och kliniska prestanda och produktens begränsningar samt den information den tillhandahåller
• den senaste kunskapen, inbegripet befintliga relevanta standarder, gemensamma specifikationer, vägledningsdokument eller dokument om bästa metoder
• de parametrar som ska användas för att fastställa om nytta/riskförhållandet för produktens avsedda ändamål och analytiska och kliniska prestanda är godtagbart, baserat på det medicinska kunskapsläget
• för programvara som betraktas som en produkt: referensdatabaser och andra datakällor som används som grund för beslutsfattandet
• de olika utvecklingsfaserna, inbegripet ordningsföljden och hur man avser att fastställa den vetenskapliga giltigheten och den analytiska och kliniska prestandan, inbegripet ange milstolpar och potentiella acceptanskriterier
• planeringen av prestandauppföljning av produkter som släppts ut på marknaden (”PMPF”)
• om något av de ovannämnda inslagen inte anses vara lämpligt i planen för prestandautvärdering på grund av produktens särskilda egenskaper, ska planen innehålla en motivering.

Tillverkaren ska bedöma alla relevanta uppgifter om vetenskaplig giltighet samt analytisk och klinisk prestanda för att kontrollera att produkten uppfyller de allmänna kraven på säkerhet och prestanda i bilaga I (”GSPR”). Uppgifterna ska vara av en sådan mängd och kvalitet att tillverkaren kan göra en kvalificerad bedömning av huruvida produkten kommer att uppnå den avsedda kliniska nyttan och säkerheten, när den används såsom tillverkaren avsett. Uppgifterna och slutsatserna från denna bedömning ska utgöra produktens kliniska evidens. Den kliniska evidensen ska vetenskapligt styrka att den avsedda kliniska nyttan eller säkerheten kommer att uppnås i enlighet med det medicinska kunskapsläget.

Den kliniska evidensen ska dokumenteras i en rapport om prestandautvärdering. Denna rapport ska innehålla

• rapporten om vetenskaplig giltighet
• rapporten om analytisk prestanda
• rapporten om klinisk prestanda
• en bedömning av dessa rapporter som möjliggör styrkande av den kliniska evidensen.

Rapporten om prestandautvärdering ska framför allt innehålla

• motiveringen till det tillvägagångssätt som valts för att samla in den kliniska evidensen
• litteratursökningsmetoden, litteraturgenomgångsprotokollet och litteratursökningsrapporten för litteraturgranskningen
• den teknik på vilken produkten är baserad, det avsedda ändamålet med produkten och eventuella påståenden om produktens prestanda eller säkerhet
• arten och omfattningen av den vetenskapliga giltigheten och de analytiska och kliniska prestandadata som har utvärderats
• den kliniska evidensen för att prestanda är godtagbar mot bakgrund av det medicinska kunskapsläget
• alla nya slutsatser från rapporterna om prestandauppföljningen av produkter som släppts ut på marknaden (”PMPF”).

Det finns inga specifika krav i IVDR på format eller innehåll i prestandautvärderingsrapporten, men följande lista kan ge en allmän vägledning:

• innehållsförteckning
• sammanfattning
• produktens namn, riskklass, typ
• avsett ändamål, indikationer och kontraindikationer
• avsedda användare
• produktens design och hur den uppnår sitt avsedda ändamål
• produktens ev tillbehör
• resultat från prestandautvärderingen (litteratursökning, prestandastudier, erfarenhet från rutinmässig diagnostisk testning, och så vidare
• sammanfattning och hänvisning till alla data och kliniska evidens som ligger till grund för utvärderingen
• aktuell kunskap inom det kliniska område där produkten ska användas
• nytta/risk-bedömning
• slutsatser
• dokumenthistorik och planerat datum för kommande uppdatering
• information om kvalificering för den/de som genomfört utvärderingen.

Information om prestandauppföljning (PMPF) finns här:

Vägledningar och mallar

Det finns i nuläget endast ett fåtal vägledningsdokument och mallar för prestandautvärdering. Dokument om klinisk utvärdering, det vill säga motsvarande process för produkter som regleras av MDR, kan också vara till viss hjälp.

Dokumenten är på engelska.